Geschlossen zum perfekten Wirkstoffpartikel

Nassmahlen von aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen

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2 Abb1 DYNO-MILL Mahlkammer

2: Die Rührwerkskugelmühle zeichnet sich durch eine geschlossene Bauweise aus. Im Bild: Aufbau der Mahlkammer. (Bild: WAB Group)

Der Nasszerkleinerungsprozess mit Rührwerkskugelmühlen

Die Mahlkammer (Ziffer 1 in Bild 2) ist mit kugelförmigen Mahlkörpern gefüllt. Die Mahlkörper werden durch Rührorgane (2) in Bewegung gesetzt. In pharmazeutischen Anwendungen haben diese Mahlkörper üblicherweise einen Durchmesser von 0.1 mm bis 1.0 mm und bestehen meist aus Yttrium stabilisiertem Zirkonoxid. Eine Mahlkammer kann (je nach Mahlraumvolumen und Füllgrad) mehrere Millionen Mahlkörper enthalten. Die Bewegungsenergie der Mahlköper mit ihren fortlaufenden Kollisions- und Scherprozessen sorgt für die Zerkleinerung der Partikel in der Wirkstoffsuspension die durch die Mahlkammer gepumpt wird (in Bild 2: 3 Produkteinlauf, 4 Produktauslauf).

Geschlossene Bauweise schützt das Bedienpersonal

Im Gegensatz zum Trockenvermahlen bietet die Nassmahltechnik mit Rührwerkskugelmühlen Vorteile beim Schutz des Bedienpersonals und der Anlagensicherheit. Die Produktion findet in einem geschlossenen System statt und ist vollkommen staubfrei. Dies ist besonders beim Verarbeiten von hochaktiven Stoffen vorteilhaft. Da in der flüssigen Phase gearbeitet wird, entstehen ausserdem fast keine Produktverluste. Ziel der Entwicklung der Mühlenbaureihe Dyno-Mill Pharma war ein Pharmamühlenkonzept welches durch eine modulare Bauweise flexibel an die Anforderungen der Arzneimittelhersteller angepasst werden kann. Die Baureihe sollte den ganzen Produktionsbereich abdecken: von der manuellen Kleinstproduktion oral verabreichter Wirkstoffe bis hin zur vollautomatisierten Anlage für die sterile Vermahlung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Dazu wurden im ersten Schritt die seit Jahrzehnten in der Pharmaindustrie eingesetzten DynoMill Rührwerkskugelmühlen analysiert, die heutigen Kundenanforderungen erfasst und die Ergebnisse in einem detaillierten Pflichtenheft definiert. Zur Umsetzung des Pflichtenheftes wurde in einem interdisziplinären Team mit Experten aus der Pharmaindustrie, Qualifizierung, Hygienic Design, Reinigung und Sterilisierung, Automatisierung und Validierung gearbeitet.

Eine besondere Herausforderung bei der Entwicklung der Pharmamühle war die optimale Reinigung und Sterilisierung der Rührwerke, der doppeltwirkenden Gleitringdichtung, des Separationssystems und der Mahlkörper. Die CIP/SIPFunktionalität erforderte ein hygienisches Design auf höchstem Niveau. Dabei wurden die Richtlinien der European Hygienic Engineering & Design Group (EHEDG) konsequent umgesetzt. Anschliessend wurden die integrierten Prozesse Cleaning-In-Place (CIP) und Sterilisation-In-Place (SIP) als Steuerungsmodul automatisiert. Nach Abschluss des Entwicklungsprojektes wurde die Mühle in CIP/SIP-Ausführung von unabhängigen Gutachtern des Fraunhofer-Instituts untersucht und bewertet. Dabei kamen Validierungsverfahren nach dem neusten Stand der Technik zur Anwendung:

  • Die Reinigbarkeit im geschlossenen Zustand (CIP) wurde sowohl mittels Fluoreszenztests als auch durch die Analyse der letzten Spülung nach der Abreinigung von realer Biomasse erfolgreich validiert.
  • Die Wirkung der Dampfsterilisation im geschlossenen System (SIP) wurde durch die Untersuchung von vorher mit realen Keimen kontaminierten Oberflächen untersucht und erfolgreich validiert.
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