Nur Zukunftsmusik?

Ärgerlich, wenn auch nur ein geringer Prozentsatz der Produktion nicht in den Handel gelangt, weil das Packmittel als schadhaft eingestuft wurde – kein pharmazeutisches Unternehmen möchte solche Verluste hinnehmen, wenn sie sich vermeiden lassen. Werden Mängel entdeckt, muss die Charge manuell inspiziert werden – eine kostspielige Angelegenheit. Werden diese Mängel nicht entdeckt und gelangen schadhafte Blister zum Verbraucher, sind die Folgen nicht absehbar.

Das Problem bei der Prüfung auf Dichtigkeit: Herkömmliche Methoden sind zeit- und kostenaufwändig. Grund genug für Uhlmann Visiotec, Ende vergangenen Jahres zu einem Symposium mit begleitenden Workshops unter dem Motto „Visio4U – gemeinsam zum Ziel“ Fachleute aus der pharmazeutischen Industrie sowie Folien- und Gerätehersteller einzuladen, um Trends und Möglichkeiten zur Dichtigkeitsprüfung von Blistern zu diskutieren.
Visio4U ist eine gemeinsame Aktivität von Uhlmann Visiotec und den Schweizer Unternehmen Wilco und Hapa. Als Reaktion auf aktuelle Forderungen der Pharmaindustrie werden gemeinsam projektbezogen technische Lösungen im Bereich der Verpackungslinie erarbeitet, die profitabel und wirtschaftlich interessant sind und die schnell realisiert werden können. Ziel ist es, die vorhandenen technischen Lösungen und die Kernkompetenzen in einem neuen Produkt zu kombinieren.

Ziel: 100% Inline-Leckage-Inspektion

In der Verpackungsphase zwischen Thermoformer und Kartonierer positioniert können herkömmliche Kamerasysteme Risse oder Beschädigung der Blisterhöfe nicht mehr erkennen. Die Ursachen für Grob- oder Feinlecks sind vielfältig: mangelhafte Siegelung, beispielsweise bedingt durch Werkzeugfehler oder schlechten Siegellack, mangelhafte Kontrolle von Druck und Temperatur, Staubpartikel, falsche Ausrichtung des Siegelwerkzeugs oder mangelhafte Reckung der Deckfolie – die Liste ließe sich noch weiter führen.

Eine verbreitete Methode neben der Gaspermeation mit Helium oder CO₂ zur Leckageinspektion ist das Blaubad, bei dem üblicherweise Unterdruck und Zeit blisterspezifisch definiert werden; verwendet wird Methylenblau in einem Exsikkator. Der Test erfolgt zu Beginn und am Ende der Charge über die gesamte Siegelbreite und gewährleistet die Identifikation der undichten Tasche. Allerdings sind Verpackung und Inhalt nach dem Test – unabhängig vom Testergebnis – unbrauchbar und das Ergebnis nicht 100%ig, da diese Methode nur Löcher >40µm erkennt. Auch erfolgt die Untersuchung nicht inline, sondern im Labor, bindet also Personal und Zeit; sie ist unsauber und darüber hinaus nicht validierbar, da die Ergebnisse subjektiv sind und vom Bediener abhängen.

Ziel war es, ein Verfahren zu entwickeln, das mindestens so gut, möglichst aber besser als die Blaubad-Methode und außerdem reproduzierbar ist. Die Lösung liegt im Modul Viso4U; hier beruht die Prüfung auf Dichtigkeit auf der Kraft-Sensor-Technologie, kurz KST. Die KST wird für flexible Verpackungen wie Blister eingesetzt und ist schneller und für den Blister deutlich stressfreier als eine Wegemessung. Die Prüfung basiert auf dem Load-cell-Prinzip, arbeitet mit Vakuum und mechanischem Präzisionsdruck und wird nach der Stanze vorgenommen. Die Deckfolie über den Blisterhöfen wölbt sich nach oben. An dieser Stelle messen Sensoren, ob es bei der Berührung zu einem Druckabfall kommt – dann ist der Hof undicht. Im Vergleich zur Blaubad-Methode zeigt dieses Verfahren erhebliche Vorteile: Der Blister wird weder verunreinigt noch beschädigt oder zerstört. Selbst kleinste Lecks werden erkannt, wobei die Testzeit mit der Größe der Löcher variiert. Bei einer Lochgröße von 30µm beträgt die Testzeit 0,08s, bei 1µm Größe 5s. Das stabile System bringt reproduzierbare Ergebnisse und arbeitet mit hoher Geschwindigkeit.
Da alle Blister unterschiedlich sind, variiert die Testzeit mit dem Blisterformat.

Wichtig ist die Definition des maximal zulässigen Vakuums, dem jeder Blister widerstehen kann. Alle Blisterformate benötigen eine „maßgeschneiderte“ Testkammer, die ein gleichmäßiges und schnelles Vakuum gewährleisten muss.
Dieses Verfahren, das seit gut einem Jahr in der Industrie eingesetzt und weiterentwickelt wird, birgt ein hohes Potenzial zur Kosteneinsparung. Bei der herkömmlichen Blaubad-Methode kann man bei 21 Mio. Blistern jährlich insgesamt 140000 Euro Kosten veranschlagen. Mit dem Verfahren ließen sich beträchtliche Einsparungen machen; man schätzt sie auf rund 50% beim Sortieraufwand bzw. 75% beim Ausschuss. Und im Idealfall würden Rückrufe der Vergangenheit angehören.

Dichtigkeitsprüfung mit Kraftsensor

Erste Erfahrungen mit der Blisterdichtigkeit mittels Kraftsensoren hat Boehringer Ingelheim gemacht, denn im Rahmen eines aktiven Risikomanagements gewinnt die Frage nach der Prozesssicherheit auch bezüglich der Verpackung immer größere Bedeutung. Die Anforderungen an den Schutz vor Sauerstoff sind gestiegen. Die Forderungen des Unternehmens an das Prüfverfahren waren

• detektierbare Leckgröße kleiner als bei der Blaubadprüfung;
• schnelle, saubere, nicht zerstörende Prüfung;
• einfache Bedienung durch Linienpersonal;
• objektive Beurteilung;
• Dokumentation der Prüfergebnisse;
• spezifische, reproduzierbare Methode.

Als Einflussgrößen durch format- und produktionsbedingte Unterschiede galten Blistergeometrie, Volumen der Kavitäten bzw. Luftvolumen in den Kavitäten, Foliendicke, -elastizität und -spannung, Blisterinnendruck sowie die Temperaturdifferenz. Seit gut einem Jahr laufen die Versuche und werden aufgrund der positiven Erfahrung fortgeführt. Die Versuche werden mit anderen Formaten fortgesetzt, wobei an einer Verbesserung der Mechanik bzw. Sensorik sowie des Totvolumens im Messraum gearbeitet wird. Unter‘m Strich lässt sich aber jetzt schon sagen: Die Vorteile gegenüber Blaubad und Druckausgleichsverfahren sind nicht von der Hand zu weisen.

Das Modul Viso4U bietet im Anschluss an die Dichtigkeitsprüfung Platz für die Integration weiterer Kontrollsysteme. Drucker, die hier positioniert werden, bedrucken die Produkte punktgenauer als vor dem Siegeln. Beschriftungen auf der Deckfolie sind bei diesem Vorgehen immer synchron zum Blisterhof und können durch Folgeprozesse nicht mehr beschädigt werden, was in der bisherigen Abfolge Drucken – Siegeln – Stanzen gelegentlich vorgekommen ist. Jetzt ist die Sicherheit gegeben: Ist der Blister nicht bedruckt, dann ist er schadhaft, auch wenn das mit bloßem Auge nicht ersichtlich ist. Schadhafte Produkte können dem Verpackungsprozess nicht mehr zugeführt werden. Damit ist das Modul auch GMP-gerecht.

Inline-Bedruckung nach Bedarf senkt Kosten

In vielen pharmazeutischen Unternehmen werden bedruckte Folien entsprechend den Präparaten vorgehalten. Das bindet unnötig Kapital und kostet Lagerfläche. Darüber hinaus kann es durchaus vorkommen, dass schon bedruckte Folien nicht mehr gebraucht werden und Abfall sind. Der Schlüssel, um dies zu vermeiden, liegt in der Drop-on-demand-Piezo-Technologie (DOD). Bei diesem Verfahren werden Tröpfchen nur bei Bedarf gebildet. Ein leichter Unterdruck in der Düsenkammer verhindert das Austreten von Tinte im Ruhezustand. Jede Düsenkammer ist mit einem piezokeramischen Wandler bestückt. Wird an diesen Wandler kurzzeitig eine elektrische Spannung angelegt, verformt er sich, so dass in der Düsenkammer ein Überdruck entsteht, der ein Tröpfchen aus der Düsenöffnung schießt. Auch hier wird die Tinte aus dem Reservoir mittels Kapillarkräften nachgesaugt. Dieser Prozess kann aber durch den piezoelektrischen Wandler unterstützt werden.

Dieses Verfahren bietet die Möglichkeit, den Blister während des Bedruckens punktgenau zu positionieren; es ist für Blister wie auch für Faltschachteln gleichermaßen geeignet. Es ist naheliegend, dass im Bedrucken durch DOD ein enormes Kosteneinsparungspotenzial liegt. Es muss lediglich eine neutrale Folie vorgehalten werden, dies reduziert sowohl Lagerfläche als auch Kapitalbindung. Der Verpackungsprozess benötigt weniger Personal, die Komplexität wird reduziert. Es besteht keine Abhängigkeit von auftragsbezogener Anlieferung der Packmittel; Überschuss entsteht nicht, denn schadhafte Blister werden nicht bedruckt. Bei Packmitteländerungen muss keine Folie vernichtet werden. Da keine Abhängigkeit von Lieferfristen der Packmittel besteht, erhöht sich die Flexibilität und die Auslastung der Maschinen. Ein weiterer Vorteil ist die Fälschungssicherheit durch eine spezielle Farbe.

Lohnt sich die 100%-Kontrolle?

Mit der Kombination aus Dichtheitskontrolle, Bedruckung mittels DOD, Inline-Bedruckungskontrolle sowie Inline-Produktkontrolle – integriert zwischen Blistermaschine und Kartonierer – ist die Pharmaindustrie ihrem Ziel, nämlich eine Erhöhung der Prozesssicherheit, schon ein gutes Stück näher. In soviel Sicherheit muss natürlich investiert werden, will man weg von der Inprozess-Kontrolle hin zur 100%-Kontrolle. Ob sich eine solche Investition rechnet, hängt vom Produkt ab: je teurer es ist, umso mehr spricht für eine 100%-Kontrolle. Die FDA-Initiative PAT (Process Analytical Technologies) soll sich auf den Gesamtprozess Produktion und Verpackung beziehen. Mit Hilfe der Inline-Kontrolle kann ein Feedback zur Regelung des Gesamtprozesses – Siegeltemperatur, Siegeldruck, Geschwindigkeit etc. – aufgebaut werden. Die wirtschaftlichen Vorteile liegen auf der Hand: Minimierung der Produktionsverluste, Reduzierung der Personalkosten sowie der Sortierung und verbunden damit natürlich Reduzierung der Reklamationen.