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Optima: Innovationen und Trends in Pharma-Verpackungsprozessen

04.11.2013 Das Pharma Forum 2013 der Optima Packaging Group, Schwäbisch Hall, spiegelte einmal mehr Innovationen und Technologietrends in den pharmazeutischen Verpackungsprozessen wider. Die Veranstaltung fand am 25. und 26. September in Schwäbisch Hall statt.

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Die Anlagenbetreiber selbst berichteten über Neuerungen und technische Trends, wie sich diese in der tagtäglichen Anwendung bewähren, wo deren Vorteile bestehen und Grenzen liegen. Ein weiterer wichtiger Aspekt war das Projektmanagement, das hinter jeder erfolgreich realisierten Anlage steckt.

Einsatz von Disposables und Integration von Peristaltikpumpen
Disposables und Peristaltikpumpen sind inzwischen in vielen Projekten erste, aber oft nicht die einzige Wahl. In gleich mehreren Vorträgen wurde über dieses System berichtet – häufig auch im Zusammenhang mit einem weiteren Trend, der Flexibilisierung der pharmazeutischen Anlagen.

Bei einem amerikanischen Lohnabfüller wurden bis heute 70 % des Füllbetriebs auf Single Use-Technik umgestellt. Der Füllbereich befindet sich weiterhin unter Isolator (Klasse A). Impfstoffe, Arzneimittel mit kleinen Molekülen und biotechnologische Produkte werden mit Peristaltikpumpen in Vials dosiert. Zwei zentrale Ziele waren mit der Entscheidung für das Disposable-System verbunden: Der Lohnabfüller möchte seine Position für biopharmazeutische Produkte stärken und zugleich die Effizienz insgesamt steigern. Die ermittelten Einsparungen beruhen insbesondere auf geringerem Arbeitsaufwand, der entfallenden Reinigungsvalidierung und reduzierten Vorbereitungszeiten. Tatsächlich wurde festgestellt, dass auch der Produktverlust mit dem Einsatz von Peristaltikpumpen gegenüber dem Zeit-Drucksystem signifikant reduziert werden konnte. Gleichzeitig wurde deutlich, dass die Umstellung einer ähnlich intensiven Vorbereitung und Durchführung bedarf wie die Installation einer neuen Anlage.

Drei verschiedene Dosiersysteme auf einer Anlage
In Hinblick auf die Flexibilisierung der Anlagen wurde von einer SCF-Spritzenanlage berichtet, in der nicht weniger als drei verschiedene Füllsysteme zum Einsatz kommen. Eines davon ist ein Peristaltik-Pumpensystem. Mit dieser Anlage werden vom Anwender gemeinsam mit Optima Pharma Vor- und Nachteile der einzelnen Füllsysteme bei den verschiedenen Arzneimitteltypen bestimmt und dokumentiert. Dabei wurde auch das Partikelverhalten der Disposables untersucht – und Grenzen beispielsweise für Batchgrößen ermittelt. Wurden beim Pharma Forum Projekte mit zwei Füllsystemen vorgestellt, so waren auch hier die Peristaltikpumpen in der Regel ein Teil davon, beispielsweise auch bei einer Anlage für klinische Studien. Eine weitere Variante: Es wurde ein Projekt präsentiert, bei dem Füllsysteme redundant vorhanden sind. Diese sind auf Trolleys installiert und können einfach an die Anlage angedockt werden. Somit können die produktberührenden Teile zur Reinigung leicht entfernt und gereinigte Systeme eingebracht werden. Die Anlage geht dank parallel stattfindenden Reinigungs- und Produktionsprozessen schneller wieder in den Produktionsmodus über. An der Anlage sind zudem sterile und nicht-sterile Verarbeitungspfade eingerichtet. Diese hohe Anlagenflexibilität, über die beim Pharma Forum vielfach berichtet wurde, darf als Folge der insgesamt gewachsenen Produktvielfalt der pharmazeutischen Unternehmen gewertet werden.

Doppelkammerspritze und Robotertechnologie
Umso individueller die Anforderungen sind, umso häufiger werden (flexible) Roboter-Techniken eingesetzt. Bei der Veranstaltung wurde deutlich, dass diese Technik heute ein wichtiger Part im Verarbeitungsprozess ist. Als Beispiel wurde ein spezifisches Spritzensystem genannt, mit dem in der Anwendung über 2 Dosieröffnungen eine Art Zweikomponentenklebstoff in der Chirurgie appliziert wird. Es handelt sich um kleinere Stückzahlen, die jährlich mit dem dafür konzipierten spezifischen Verpackungssystem produziert werden. Roboter übernehmen darin Handling-Funktionen.

Ein weiteres Beispiel ist ein Roboter-unterstütztes Transportsystem, das in eng begrenzten Räumlichkeiten umgesetzt wurde. Plasma-Produkte müssen hier gewissermaßen über ein Nadelöhr 3 verschiedenen Gefriertrocknern zugeführt werden. Mit der Transportlösung musste zudem die Compliance zu Annex1 (wieder) hergestellt werden, die nicht mehr gegeben war. Das neue System beinhaltet zudem Elevatoren und die Roboter-Übergabesysteme, mit denen die räumlichen Bedingungen keine unüberwindbaren Hindernisse mehr darstellen und sich die Bediener wie zuvor ohne Einschränkungen bewegen können.

Regularien und technische Lösungen
GMP-konforme Vorgehensweisen im Bereich des Verschließens von Vials wurden mehrfach angesprochen. Annex 1 war damit ein häufig wiederkehrendes Stichwort in den Redebeiträgen. Die Regelung veranlasste ein Unternehmen den Verschließprozess bei Vials – Stopfensetzen und Bördeln – systematisch bis ins Detail zu untersuchen. Es wurde den Fragen nachgegangen, was „Dichtigkeit“ hier exakt bedeutet und wie diese gemessen werden kann. Dazu wurden ein spezifischer Testaufbau entwickelt und mit Hilfe von Helium Leckraten ermittelt. Mit den Tests konnten die besten Vials-/Stopfenkombinationen sowie Parameter für die „dichte“ Stopfenpositionen definiert werden. Die noch zulässigen Spaltmaße und Winkel werden heute im Verschließprozess über ein spezielles Kamerasystem zu 100 % geprüft (validiert). Ein anderer Referent ging der Frage nach, ob und wie die Verarbeitung von genesteten, vorsterilisierten Vials mit standardisierten, modularen Technologien konform zu Annex 1 durchführbar sei. Hersteller von hochwertigen Nischenprodukten profitieren davon sehr.

Fehlervermeidung I: FMEA in der Anlagenkonzipierung
Ein Gedanke – zwei unterschiedliche Ansätze zum Thema Fehlervermeidung. Umso früher Fehler in Projekten erkannt und korrigiert werden, umso niedriger sind die Folgekosten. FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) ist eine Methode der Projektorganisation, die hilft, Risiken zu minimieren und so von Beginn an eine größtmögliche Anlageneffizienz zu erzielen. Eine der wesentlichen Prinzipien des FMEA ist die visuell-schematische Darstellung und Beschreibung der Prozesse. Ausgangspunkt aller Überlegungen sollte die Zone des aseptischen Kernprozesses „ Füllen und Verschließen“ sein, mit vor- und nachgeschalteten Prozessen – und nicht die vorhandene Raumsituation, verdeutlichte ein Referent. Prozessschritte werden unterteilt in Input und Output. Zudem erhält jeder Prozessschritt und auch jedes Material, das in den Prozess ein- oder ausgeführt wird, eine schematisch nachverfolgbare Codierung. Für jeden Prozessschritt wird anschließend der Platzbedarf einschließlich Zugangsbereich ermittelt und die Raumklassifizierung festgelegt. Messbare Ergebnisse von FMEA als Summe aus 7 Projekten: Der Flächenbedarf für die Fertigungs-/Verpackungsprozesse und die Supportflächen erhöhten sich nach FMEA im Schnitt um circa 90 %. Es wurde zudem ein rund 4-fach höherer Flächenbedarf in der Klasse C, jedoch ein um die Hälfte reduzierter Bedarf in Klasse D ermittelt. Die nicht klassifizierten Flächen mussten etwa verdoppelt werden. Ohne FMEA wäre nicht nur der Flächenbedarf falsch kalkuliert gewesen, vor allem wären notwendige Prozesse im Vorfeld unberücksichtigt geblieben.

Fehlervermeidung II: Virtual Reality – Strömungsvisualisierung und Vergleich Mock-up
Vision oder bereits Realität? Der Einsatz von dreidimensionalen Darstellungen wird im pharmazeutischen Maschinenbau in verschiedener Hinsicht genutzt. Beim Pharma Forum wurde vorgestellt, wie 3D-Technologien produktiv in der Maschinenentwicklung eingesetzt werden können. Hierbei handelte es sich um die 1:1 Simulation der Luftströmungen innerhalb eines Barriere-geschützten Bereichs, einschließlich der Beladung eines Gefriertrockners. Diese Virtual Reality-Simulation wurde für ein Kundenprojekt von Optima Pharma gemeinsam mit dem Hochleistungsrechenzentrum Stuttgart durchgeführt.

Zwei Referenten berichteten zunächst über die theoretischen Grundlagen der Simulation. Später konnten die Zuhörer, besser: Zuschauer mit 3D-Brillen die erzielten Ergebnisse an einer großen Leinwand begutachten. Die Luftströmungen waren hier als „Fäden“, die sich durch die Maschine bewegen, zu erkennen. So lässt sich genau beobachten, ob in der Anlage problematische Zonen entstehen würden oder nicht, sowie die Geschwindigkeit der Luftströme. Alle Anlagenfunktionen, Behältnisse und Verschlüsse, die sich später real bewegen oder bewegt werden, bewegen sich auch in der Simulation. Mehrere Personen können sich gleichzeitig durch die Anlage zoomen und dabei das Strömungsverhalten diskutieren. Die Effektivität des Laminar Flows respektive die Notwendigkeit von Korrekturen werden somit in einem sehr frühen Stadium erkennbar. Die virtuellen „Reisen“ durch die Maschinen lassen sich zudem aufzeichnen und später erneut betrachten.

Das Feedback der Teilnehmer bestätigte die hohe Aufgeschlossenheit auf Kundenseite gegenüber „Virtual Reality“. Die große Mehrheit war positiv beeindruckt. Bei der konkreteren Frage nach Design Reviews oder Mock Up-Studien hält die Mehrheit eine Mischform aus Holzmodell und Virtual Reality (derzeit) am sinnvollsten. Es gibt darüber hinaus sowohl Kritiker und Befürworter einer reinen Virtual Reality-Lösung. Ein weiteres Ergebnis der Befragung ist, dass diese Form der Präsentation bei den meisten zu einem besseren Verständnis der Maschinen beiträgt.

Sechs Gefriertrockner: Harmonisierung mit Einsparpotenzial
Die Gefriertrocknung ist eine bewährte Technologie – aber dennoch ist ein Projekt mit 6 identischen Gefriertrocknern (GT) und mehreren Finessen etwas Besonders. Mit dem Zitat „I have a dream“ (Martin Luther King), das der Referent seinem Vortrag voranstellte, unterstrich dieser ehrgeizige Ziele. Die GT im Monoblockdesign mit je 10 m2 Fläche werden hier von einer zentralen (!) Kälteanlage bedient. Die Be- und Entladung erfolgt auf Vorder- und Rückseite über so genannte „Pizzaofentüren“. Das automatische rahmenlose Be- beziehungsweise Entladesystem wird auf Vorder- und Rückseite der Gefriertrockner auf Schienen unter aktivem RABS geführt. Hierdurch erfolgt auch der Weitertransport zur Verschließstation. Optimierungen im Bereich des CIP-Zyklusses werden voraussichtlich zu Einsparungen beim WFI im Wert von circa 100.000 Euro pro Jahr führen.

Eine wesentliche Idee hinter dem Projekt ist die Harmonisierung der Prozesse und der Dokumentation aller Gefriertrockner. Da es sich um identische GTs handelt, sollten auch die Abläufe (und die Dokumentation)zwischen den Gefriertrocknern übertragbar sein. Die anstehende Performance Qualification wird demnächst Aufschluss darüber geben, ob dieses Ziel erreicht wurde. Um die hohen Risiken, die ein solches Projekt mit sich bringen kann, zu beherrschen, wurde in der Organisation auf mehrere Verfahren der Risikoanalyse zurückgegriffen, darunter auch FMECA (Failure Mode and Effects and Criticality Analysis).

Zudem interessant: Im Vergleich zum Pharma Forum vor 3 Jahren wurden weniger die grundsätzlichen Vor- und Nachteile des Einsatzes von Isolatoren diskutiert. Die Anwendungsgebiete haben sich demnach herauskristallisiert und auch entsprechende Philosophien in den Unternehmen entwickelt. Die in einem Projekt eingesetzte und im Vortrag erwähnte katalytische Belüftung hätte in der Diskussion möglicherweise noch etwas mehr Aufmerksamkeit verdient gehabt. Die bis dato geltenden Nachteile der Isolatoren wie auftretende H2O2 Rückstände in Kunststoffen und die langen Zykluszeiten lassen sich damit eliminieren bzw. reduzieren. Insbesondere bei Neubauprojekten kann eine Neubewertung der Vor- und Nachteile aufgrund der aktuellen Isolator-Technologien sinnvoll sein – wie dies auch bei der eingangs erwähnten Anlage mit den 3 wechselbaren Füllsystemen geschehen ist. Hier kommt das Optima-System bereits zum Einsatz.

Mit den Referaten wurde ein intensiver Gedankenaustausch angeregt. Viele Punkte wurden in den sich anschließenden Fragerunden oder auch im persönlichen Gespräch während den Pausen vertieft. Als „rundum gelungen“ bezeichnete ein Teilnehmer die Veranstaltung und lobte „die offene und auch fachlich neutrale Atmosphäre“. Die allgemeine Resonanz bestätigte diesen Eindruck.

(dw)

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