(Bild: jessicahyde – stock.adobe.com)
- In immer mehr Ländern sind inzwischen Cannabis-Produkte für medizinische Zwecke zugelassen.
- Die Eigenschaften von medizinischem Cannabis, erschweren jedoch die Herstellung und Abfüllung in weit verbreitete orale Darreichungsformen.
- Mit Maschinen von Syntegon lässt sich die Verabeitung fester und flüssiger Formulierungen in Kapseln oder Tabletten realisieren.
Wie kann ein Maschinenbauer klinische Entwickler dabei unterstützen, Extrakte und reine Wirkstoffe medizinischer Qualität verfügbar und die daraus entwickelten Darreichungsformen sicher für Patienten zu machen?
Lange nutzten Menschen die Cannabispflanze für medizinische und Freizeitzwecke, bevor sie weltweit verboten wurde. Napoleon Bonaparte gehörte bereits 1800 zu den ersten, die Marihuana offiziell untersagte – obwohl sein Befehl von seinen Truppen in Ägypten weitgehend ignoriert wurde. Diese „Prohibition“ führte zur Kriminalisierung von Marihuana. Damit war der pharmazeutischen Forschung zur Verwendung der Inhaltsstoffe zur Behandlung verschiedener schwerer Krankheiten lange unmöglich.
Heute wird wieder über die Verwendung der Cannabispflanze für Forschungs- und medizinische Zwecke diskutiert. Zahlreiche Fallstudien und Erfahrungsberichte sind bereits erschienen, die die positiven Auswirkungen des Konsums von Cannabis-Produkten auf die menschliche Gesundheit beschreiben. Diese erfüllen jedoch in der Regel nicht die strengen Anforderungen für eine Zulassung durch die Arzneimittelbehörden westlicher Staaten. Das Resultat ist eine Art „Grauzone“, vor allem für OTC-Produkte und Nahrungsmittelzusätze mit nicht geklärtem Zulassungsstatus. Parallel finden unzählige klinische Studien statt. Erste Produkte sind bereits in verschiedenen Ländern zugelassen und auf dem Markt gegen ärztliche Verschreibung erhältlich.
Analyse der Pipeline verschreibungspflichtiger Medikamente auf Cannabinoid-Basis. (Bilder: Syntegon Technology)
Herstellung oraler Cannabis-Medikamente ist nicht trivial
Eine der wichtigsten Voraussetzungen für qualitativ hochwertige Fertigarzneien im Sinne des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist die fundierte Kenntnis über Herstellungsprozesse oraler Darreichungsformen und deren Qualitätssicherung. Sekundärverpackungen stellen dabei nicht das größte Hindernis dar – obwohl natürlich passende Maschinen und Materialien wichtig für die Lagerstabilität und eine patientengerechte Einnahme sind. Die klinischen Entwickler beschäftigen sich allerdings eher mit dem eigentlichen Herstellungsprozess der Formulierung.
Ein erheblicher Anteil aller klinischen Entwicklungen und der allergrößte Teil des Marktes für verschreibungspflichtige Medikamente entfällt auf orale Darreichungsformen, darunter Tabletten und Kapseln mit über 80 %. Die chemischen und physikalischen Eigenschaften der Hauptinhaltsstoffe von medizinischem Cannabis – Cannabinoide, und da wiederum vor allem THC (Δ9-Tetrahydrocannabinol) und CBD (Cannabidiol) – erschweren aber die Formulierung wirksamer oraler Medikamente. Beide Moleküle sind stark lipophil, also nicht wasserlöslich.
Flüssigkeitsabfüllung als Alternative zu festen Dareichungsformen
Daher werden heute die unterschiedlichsten Ansätze in der Formulierungsentwicklung gefahren. Beispielsweise wurden Nano-Emulsionen entwickelt, die aufgrund der kleinen Partikelgrößen deutlich besser vom Körper aufgenommen werden. Sie sollen die schlechte Löslichkeit überwinden und zu einer wesentlich besseren Absorption im Darm und damit zu einer höheren Bioverfügbarkeit führen. Dennoch ist das Rauchen heute nach wie vor die meist verwendete Darreichungsform von Cannabis.
Die Inhaltsstoffe des medizinischen Cannabis müssen in einem thermischen Prozess de-carboxyliert werden, um eine medizinische Wirkung im menschlichen Körper zu erzielen. Entweder geschieht dies bei hohen Temperaturen in sehr kurzer Zeit – wie bei einem Joint – oder bei deutlich niedrigeren Temperaturen über längere Zeiträume – wie bei der Gewinnung pharmazeutisch wirksamer Inhaltstoffe für feste und flüssige Darreichungsformen. Darüber hinaus müssen die so erzeugten Medikamente strikte Grenzwerte bei kritischen Parametern wie der gleichmäßigen Wirkstoffmenge je Dosis sowie Verunreinigungen einhalten. Eine Möglichkeit, diese Hindernisse bei der Formulierung fester Darreichungsformen zu umgehen, besteht darin, ölige Flüssigkeiten oder (Nano-)Emulsionen in Hartkapseln zu füllen. Dies erfordert eine geeignete Abfüllstation für Flüssigkeiten, wie der GKF-Füllmaschinenserie für Hartkapseln von Syntegon Technology.
Hohe Präzision ist gefragt
Die Grundlage für die Abfüllung bildet eine hochpräzise Pumpe, die volumetrisch mittels Hubkolben spielfrei dosiert. Abhängig von der Viskosität der Rezeptur lässt sich in der Regel eine Genauigkeit von mindestens 2,5 % relativer Standardabweichung (RSD) für den Abfüllprozess erreichen; einige Produkte laufen sogar unter 1 % RSD. Eine präzise Dosierung ist insbesondere für klinisches Versuchsmaterial unerlässlich; sie konnte in umfangreichen Testläufen mit Flüssigkeiten aus der medizinischen Cannabispflanze wiederholt nachgewiesen werden. In einem Versuch mit wirkstoffhaltigem Material wurden die Grenzwerte auf ± 3 % RSD festgelegt. Die erreichte Genauigkeit lag sogar bei 0,8 – 1,2 % RSD.
Ein wichtiges Merkmal für genaues Dosieren ist das Zurückziehen der Flüssigkeit in die Abfülldüsen am Ende des Füllprozesses, was einem Abtropfen überschüssigen Produktes in die noch geöffnete Kapsel vorbeugt. Zudem werden Spritzer durch die sogenannte „Bottom-up“-Abfüllung vermieden. Die Servomotor-gesteuerten Füllkolben sowie anpassbare Düsendurchmesser ermöglichen es, Produkte mit Viskositäten in einem Verarbeitungsbereich von 100 bis ca. 12.000 cP leckagefrei zu füllen. In der erwähnten Versuchsreihe wurden die Temperaturprofile automatisch im Chargenbericht der Maschinensteuerung protokolliert, um den reibungslosen Ablauf der Kapselfüllung zu dokumentieren.
Die GKF-Kapselfüllmaschinen sind mit einer präzisen Füllstation für Flüssigkeiten ausgestattet.
Auch pulverförmige Abfüllung möglich
Um den Verlust von wertvollem Produkt zu verhindern, und die Maschine sauber zu halten, verfügt sie über eine „no capsule no filling“-Einrichtung. Diese Kontrolleinheit stellt sicher, dass der Füllvorgang nur dann gestartet wird, wenn sowohl das Kapselunterteil als auch das Kapseloberteil an der richtigen Position sind. Das Chargenprotokoll und die Audit-Trail-Funktion der Steuerungssoftware stellen eine zuverlässige und prüffähige (validierbare) Dokumentation des Produktionsprozesses sicher. Neben der hohen Flexibilität liegt ein starker Fokus auf der Reinigbarkeit der Maschinenteile, unter anderem um Wirkstoffverschleppungen zwischen den Chargen und von Produkt zu Produkt zu vermeiden.
Als Alternative zur Flüssigabfüllung lassen sich auf allen GKF-Maschinen standardmäßig auch pulverförmige Pflanzenextrakte in Hartkapseln abfüllen. Hierfür stehen unterschiedliche Dosierverfahren wie das Dosator- oder das Stopfstempelverfahren zur Verfügung.
Tablettenkompressionsmaschinen ermöglichen auch die Verarbeitung von medizinischem Cannabis in fester Formulierung.
Darüber hinaus sind auch Tablettenpressen zur Verarbeitung von festen Formulierungen verfügbar. Mehrere Unternehmen in unterschiedlichen Regionen der Welt verarbeiten bereits feste und flüssige Formulierungen mit Wirkstoffen aus der medizinischen Cannabispflanze auf Kapselfüllmaschinen und Tablettenpressen von Syntegon Technology.
