Die Grundstoffe der Tabletten, ein oder mehrere Träger- und Hilfsstoffe und ein oder zwei Wirkstoffe, weisen in der Regel unterschiedliche physikalische Eigenschaften auf. Diese, meist pulverförmigen, Stoffe werden möglichst gut gemischt, um eine homogene Wirkstoffverteilung zu erreichen. Oft werden sie auch granuliert, um eine ausreichende Fließfähigkeit zu erreichen. Die ist für die störungsfreie Produktion auf den modernen Hochleistungsrundläuferpressen, die heute fast ausschließlich eingesetzt werden, notwendig. Pulver oder auch Granulat können sich aber im Produktionsprozess, also beim Transport zur Presse oder auch beim Befüllen, auf Grund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften entmischen, so dass die gepressten Tabletten in Folge dessen einen unterschiedlichen Wirkstoffgehalt aufweisen würden. Um dieses Risiko weitestgehend auszuschließen, wird der Wirkstoffgehalt nach dem Verpressen geprüft.
Bislang wurden während des Produktionsprozesses lediglich die Parameter Gewicht, Dicke, Durchmesser und Härte auf dem Tablettentester geprüft. Fette bietet für diese Messungen seit einigen Jahren den Checkmaster an. Die Einheit ist heute weltweit in zahlreichen pharmazeutischen Unternehmen als Tablettentester mit hoher Qualität verbreitet und in die Pressensteuerung (Nachregelung in der Presse, Abschaltung) eingebunden. Der neue NIR-Checkmaster ist das Ergebnis einer Kooperation der Firmen Fette (Tablettenpressen), Kraemer Elektronik (Checkmaster) und Büchi Labortechnik (FT-NIR-Spektrometer). Das bewährte Konzept des Checkmasters wurde in den Grundzügen übernommen, die neue Funktion „Prüfung des Wirkstoffgehaltes per NIR“ wurde optimal integriert.
NIR-Spektrometer in die Tablettenprüf-Einheit integriert
Im NIR-Checkmaster wird der Wirkstoffgehalt über eine Transmissionsmessung bestimmt. Der Wirkstoffgehalt jeder einzelnen Tablette wird mit Hilfe einer chemometrischen Kalibration ermittelt. Bei den Tabletten der Kalibrierreihe wurden die Wirkstoffkonzentrationen im Labor exakt analysiert. Beim Anlegen der Kalibrierreihen ist zu beachten, dass sich mit veränderter Härte auch die Lichtdurchlässigkeit der Tabletten ändert. Die Kalibriermodelle dienen dazu, den Ist-Wirkstoffgehalt zu ermitteln. Liegt dieser Wert außerhalb der vorgewählten Toleranzen, wird die Presse mit der entsprechenden Diagnosemeldung gestoppt.
Im Detail handelt es sich bei dem NIR-Spektrometer um ein Polarisationsinterferometer, das 40-fach weniger empfindlich gegenüber mechanischen Störungen ist als herkömmliche (Michelson-) Interferometer. Das Polarisationsinterferometer schickt den Lichtstrahl einer langlebigen Quarz-Halogenlampe mit geringer Intensität durch zwei sich gegeneinander verschiebende doppelbrechende Keile. Dadurch entsteht eine Phasenverschiebung zwischen dem ordinären und extraordinären Strahl, die durch die veränderte Dicke des doppelbrechenden Materials systematisch variiert wird. Im Endergebnis zeichnet der NIR-Detektor ein Interferogramm auf, welches mittels Fourier-Transformation in das Spektrum umgerechnet wird. Die so erhaltenen Spektren sind charakteristisch für die jeweiligen Tabletten. Damit lässt sich aber nicht nur die Wirkstoffmenge, sondern auch der Wirkstoff selbst bestimmen. Berücksichtigt man, dass beispielsweise nur ein äußerst geringer Teil des einfallenden Lichts wieder aus der Tablette austritt, wird deutlich, mit welcher Empfindlichkeit das System misst. Trotzdem kann es auch für Tabletten mit geringem Wirkstoffgehalt eingesetzt werden. Bei dem NIR-Spektrometer handelt es sich dabei um ein bestehendes System, das für die Anwendung im Checkmaster weiterentwickelt wurde.
Der Anwender kann den gesamten Probenzug nach seinen Anforderungen programmieren. Über eine Vereinzelungsrinne wird immer nur eine einzelne Tablette in eine Station des Transportsternes gegeben. Dann wird die Programmierung entsprechend geprüft. Zuerst das Gewicht auf 0,001g genau. Die Wiegezelle ist mit einem Druckausgleich für den möglichen Einsatz im Isolator ausgestattet, so dass Unterdruck das Ergebnis nicht verfälschen kann. Die Dickenmessung erfolgt auf 0,05 mm, danach die Härteprüfung auf +/-2N genau. Die Anzahl der zu prüfenden Tabletten kann für jedes einzelne Messverfahren programmiert werden. Die Tabletten für die NIR-Prüfung werden selbstverständlich nicht auf Härte getestet. Die Anzahl der Tabletten für den einzelnen NIR-Probezug ist derzeit auf 10 Tabletten begrenzt.
Im letzten Prüfschritt wird der Wirkstoffgehalt gemessen. Die Tablette wird in einem sogenannten Tablettennest, das aus einem speziellen, nicht reflektierenden Kunststoff besteht, mit einem Schieber zum Prüfstrahl transportiert und dort auf 0,1 mm genau positioniert. Die NIR-Einrichtung verfügt über einen automatischen Weißabgleich und kann regelmäßig einen Systemselbsttest durchführen. Vom Interferometer wird das NIR-Licht durch die Tablette zum Detektor (gekapselte Auswerteeinheit mit integrierter Durchlüftungskammer) gesendet. Da sich die Temperatur in der Tablette während der Messung nicht erhöht, ist das Verfahren auch für thermolabile Wirkstoffe geeignet. Das Spektrum wird durch die NIR-Software auf einem separaten PC ausgewertet. Der errechnete Wirkstoffgehalt wird direkt auf das Betriebsprogramm der Presse übertragen. Das stellt sicher, dass der Wirkstoffgehalt jeder einzelnen individuellen Tablette zugewiesen werden kann. Die ermittelten Daten können nicht modifiziert werden. Die Messung beginnt mit der Erfassung der Daten/Spektren und endet mit dem Protokollieren der Ergebnisse im Chargenprotokoll der Tablettenpresse.
Die geprüfte Tablette wird dann für eine mögliche Nachkontrolle nachvollziehbar in einem Probenahmeröhrchen aufbewahrt, wobei die genaue Position im Proberöhrchen festgehalten wird. Die Wirkstoffgehalte werden über die Pressensteuerung protokolliert, wobei sie vorerst nur in dem Protokoll dokumentiert werden oder bei Toleranzüberschreitung die Presse stoppen. Eine Regelung ist im ersten Schritt noch nicht angedacht.
Die NIR-Analyse zeichnet sich durch folgende Merkmale aus:
- Sie arbeitet zerstörungsfrei und mit hoher Geschwindigkeit (typische Messzeit: 30 s);
- sie erfordert keine Probenvorbereitung, es entsteht somit kein Ausschuss;
- sie ist einfach zu bedienen;
- gleichzeitig werden mehrere Komponenten bewertet (z.B. Wirkstoff und Feuchtigkeitsgehalt);
- das Ergebnis sind präzise und fehlerfreie Messungen;
- die Maschine kombiniert die physische Tablettenanalyse und die Bestimmung des Wirkstoffgehaltes in einer vollautomatischen Einheit an der Presse.
Zur Inbetriebnahme sind einige wichtige Schritte zu gehen: Es muss gezeigt werden, dass die Gehaltsbestimmung mittels NIR-Spektroskopie möglich ist – dies hängt von Tablettendicke, Presskraft und Infrarotaktivität des zu ermittelnden Wirkstoffes ab.
Im Vorfeld sollten deshalb eine Machbarkeitsstudie sowie ein Kalibriermodell (75 bis 125% der Sollwerte) erstellt werden. Dazu sind im Labor vorbereitete Muster mit bekanntem Wirkstoffgehalt notwendig, die unter Produktionsbedingungen verpresst wurden. Um vergleichbare Ergebnisse zu erreichen, werden die Tabletten für das Kalibriermodell nach der NIR-Messung mittels High Performance Liquid Chromatography (HPLC) analysiert.
Der NIR-Checkmaster samt Probenzug und Probenzughäufigkeit wird über die Fette-Presse gesteuert. Weiter wird definiert, was mit welcher Tablettenanzahl geprüft werden soll, zum Beispiel Gewicht, Dicke, Durchmesser, Härte und NIR. Die physikalischen und die NIR-Daten des Probenzuges werden automatisch in das Chargenprotokoll der Presse integriert.
Zukunftsvision: Regelung via NIR-Analyse
Die Zukunftsvision des Pressenherstellers ist es, den Wirkstoffgehalt anhand der Ergebnisse aus der Transmissionsmessung zu regeln, mit dem Ziel, die Absolutmenge an aktivem Wirkstoff in einer Tablette während der Produktion in der Tablettenpresse zu steuern, so dass die Gutproduktion wesentlich erhöht wird. Bei diesem Regelkreis verändert sich das Gesamtgewicht der Tablette, dies wird sich deshalb nur in bestimmten Grenzen realisieren lassen. Diese neue Regelung wird nur für Tabletten mit einem Wirkstoff umgesetzt werden können.
Neu und weltweit einmalig ist das Zusammenwirken der Prüfverfahren in einem Gerät, die sehr kompakte Bauweise des 5-Parameter Testers als waschbare Ausführung nach der Schutzart IP65. Das Gerät ist nicht größer als der bisherige Checkmaster und passt unter alle Tablettenausläufe. Die Seitenwände sind mit Schnellverschlüssen versehen, alle reinigungsrelevanten Teile können ohne Werkzeug demontiert werden. Ein Doppellampenmodul stellt sicher, dass der Betrieb jederzeit weiterlaufen kann.
Fazit: NIR in der Tablettenprüfung verkürzt die Release-Zeiten erheblich und verbessert das Monitoring des Produktionsprozesses. Der Anwender erhält während der Produktion die erforderlichen Daten zum Wirkstoffgehalt, so dass eine direkte Freigabe möglich ist und die Durchlaufzeiten reduziert werden. Darüber hinaus können mit dieser Onlinemessung die kritischen Parameter im Produktionsprozess besser analysiert werden. In konsequenter Umsetzung bedeutet dies, dass die separate Freigabeanalytik entfallen kann, da die Tablettierung im Verständnis der FDA von PAT (Prozess Analytical Technology) verstanden und besser gesteuert wird, so dass die direkte Chargenfreigabe auf Grund der Prozessdaten möglich wird.
Um Entmischungsvorgänge zu erkennen, wird der Wirkstoffgehalt der Tabletten nach dem Verpressen geprüft
Durch den Einsatz der NIR-Spektroskopie in der neuen Checkmaster-Tablettenprüfeinheit entfallen zeitaufwändige Laboruntersuchungen
Durch die Online-Messung können die kritischen Parameter im Produktionsprozess analysiert werden. Eine separate Freigabeanalytik kann entfallen
