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TOC-Analytik in der Reinigungsvalidierung und Produktkontrolle

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18.02.2013 Um die Reinheit einer Produktionsanlage möglichst zuverlässig bestimmen zu können, müssen hochsensible Analyseverfahren zum Einsatz kommen. Mithilfe der TOC-Analytik lassen sich bereits Spuren im Bereich um und unter 50 ppb nachweisen, sodass die Methode sich gut eignet, um eine Anlage sicher auf Rückstände zu überprüfen.

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Entscheider-Facts Für Betreiber

  • Bei komplexen Produkten oder Kombinationen von Produkten und verschiedenen Reinigungsmitteln ist die TOC-Analytik in der Reinigungsvalidierung eine wichtige Messmethode.
  • Durch die TOC-Bestimmung lassen sich organische Rückstände von Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Reaktionsprodukten und Reinigungsmitteln im Spurenbereich um und unter 50 ppb erfassen und quantitativ bestimmen.
  • Als eine Strategie zum Nachweis der Reinheit der Produktionsanlagen gilt der post-final rinse, bei dem durch eine weitere Spülung der Anlage etwaige vorhandene organische Rückstände der TOC-Messung zugeführt werden.
  • Eine weitere Strategie ist der Swab-Test für zuvor gezielt festgelegte Risikostellen wie Nischen, Schweißnähte und Schikanen.

Die TOC-Analytik ist heutzutage ein Routineparameter in der Pharmaindustrie, der sowohl zur Qualitätsüberwachung der Reinstwasserversorgung für Labor und Produktion, als auch zur Abbildung der Reinigungsvalidierung der Produktionsanlagen herangezogen wird. Neben der TOC-Online- oder -Inline-Analytik kommen hierbei vielfach auch TOC-Laboranalysatoren zum Einsatz.

Um Querkontaminationen in Produktionseinrichtungen der pharmazeutischen Industrie zu minimieren oder auszuschließen, sind die Unternehmen entsprechend der Pharmabetriebsverordnung und dem EG-Leitfaden zur guten Herstellungspraxis für Arzneimittel dazu verpflichtet, Produktionsanlagen nach festgelegten Verfahren zu reinigen. Diese Festlegungen werden üblicherweise über Reinigungs-SOP sowie untergeordnete Arbeitsvorschriften getroffen. Die Wirksamkeit dieser Reinigungsverfahren ist darüber hinaus regelmäßig über analytische Messverfahren zu belegen, was als Reinigungsvalidierung bezeichnet wird.

Dies bedeutet, dass mithilfe eines repräsentativen und validierten Proben­nahme- sowie Analyseverfahrens nach erfolgter Reinigung auf Rückstände von Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Reinigungsmitteln und deren Abbau- und Reaktionsprodukte zu prüfen ist. Eine Reinigungsvalidierung umfasst in der Regel eine solche Überprüfung an drei aufeinander folgenden Chargen sowie eine entsprechende Re-Validierung nach einem festgelegten Zeitraum. Die Schwierigkeit besteht bei dieser Analytik jedoch darin, dass die noch tolerablen Kontaminationen in der Regel in der Größenordnung von Nachweis- und Bestimmungsgrenzen der eingesetzten Analyseverfahren liegen.

TOC: wichtig für Reinigungsvalidierung

Als gängige Analyseverfahren kommen sowohl wirkstoffspezifische, wie HPLC und GC, sowie unspezifische, sogenannte Summenparameter-Analyseverfahren, wie TOC-/TNb-Analysatoren und Messgeräte zur Messung von Leitfähigkeit, pH-Wert und Oberflächenspannung zum Einsatz. Vor allem bei komplexen Produkten oder Kombinationen von Produkten und verschiedenen Reinigungsmitteln spielt die TOC-Analytik in der Reinigungsvalidierung eine wichtige Rolle.

Da Kohlenstoff ein Bestandteil aller organischen Verbindungen ist, ermöglicht es die TOC-Bestimmung, organische Rückstände von Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Reaktionsprodukten und Reinigungsmitteln im Spurenbereich um und unter 50 ppb zu erfassen sowie quantitativ zu bestimmen und ist dadurch als Screening-Parameter prädestiniert. Die TOC-Bestimmung ist nach PharmEur. 2.2.44 und USP <643> ein Arzneibuchverfahren, welches zur Charakterisierung von Wasser und Reinstwasser hinsichtlich seiner organischen Belastung zum Einsatz kommt; der Validierungsaufwand ist im Vergleich zu anderen Analyseverfahren geringer.

Probenahmeverfahren je nach Anforderung auswählen

Bei der Reinigungsvalidierung werden zwei Strategien zum Nachweis der Reinheit der Produktionsanlagen verfolgt: Beim post-final rinse erfolgt nach der letzten Spülung des Reinigungsschrittes (final rinse) eine weitere Spülung der Anlage, um etwaige vorhandene organische Rückstände in dieses Spülwasser zu überführen und somit der TOC-Messung zugänglich zu machen. Über den Swab-Test (Bilder 1 und 2) hingegen werden gezielt zuvor festgelegte Risikostellen wie Nischen, Schweißnähte und Schikanen durch abwischen mit z.B. Wattestäbchen beprobt. Das Swab-Material wird hierbei vor und während der Probenahme mit Reinstwasser befeuchtet und abgespült, die Probenahmefläche, welche üblicherweise durch eine Schablone begrenzt wird (meist ca. 100 cm2) bahnenweise abgewischt und der Swab dann mit Reinstwasser eluiert, auf ein Festvolumen von zum Beispiel 50 ml aufgefüllt und vermessen.

Eine im Hinblick auf das Vorgehen spezielle Swab-Technik ist der Einsatz von anorganischen Fasermaterialien (z.B. Quarzvlies) zum Abwischen der Geräteoberflächen. Problematisch bei diesem Vorgehen ist es, die Kontaminationen auf der Oberfläche mit einem feuchten und einem trockenen Swab zum Nachwischen wirklich quantitativ zu erfassen, sowie Swab-Materialien mit gleichbleibend kleinem TOC-Blindwert einzusetzen. Es ist auch zu betonen, dass hier nur ein Messwert je beprobter Fläche erhalten wird, da der Swab zur TOC-Messung nur einmal verbrannt werden kann und evtl. eine höhere Anzahl von Probenahmeflächen festzulegen ist.

Der Vorteil von wässrigen Rinse-Proben oder Swab-Eluaten liegt vor allem darin, dass der Bediener beide Arten von Proben mit derselben Messmethodik an einem TOC-Gerät abarbeiten und zudem weitere Summenparameter wie pH-Wert oder Leitfähigkeit bestimmen kann. Wichtig hierbei ist immer die Messung und Berücksichtigung des Blindwerts des für den Rinse und die Swab-Elution eingesetzten Reinstwassers sowie beim Swab der Blindwert des Swab-Materials.

Niedrige Nachweisgrenze für präzise Ergebnisse

Für diese TOC-Analytik eignet sich der multi N/C pharma UV aufgrund seiner niedrigen Nachweisgrenze von 2 ppb und des weiten Messbereichs von 0 bis 10.000 ppb. Der TOC-Aufschluss erfolgt bei diesem Messgerät durch UV-Strahlung der Wellenlängen 185 nm (harte UV-Strahlung) und 254 nm. Falls erforderlich kann als Oxidationshilfsmittel eine Peroxodisulfatlösung in den UV-Reaktor zugesetzt werden. Die Arbeitstemperatur des UV-Reaktors liegt bei 70 bis 80 °C, wobei die Strahlungsquelle direkt von der Probe umspült wird und somit eine größtmögliche Strahlenausbeute erzielt wird. Der Analysator arbeitet über ein Fließinjektionssystem und ermöglicht Injektionsvolumina von 0,05 bis 20 ml.

Heftausgabe: Februar 2013
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Über den Autor

Bernd Bletzinger, Produktspezialist, Analytik Jena
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