Die Qualitäts- und Validierungsanforderungen bei Reinigungsprozessen steigen besonders in der pharmazeutischen Industrie ständig. Sämtliche produktberührenden Teile wie Hordenbleche, Fässer, Behälter, Kannen, Trichter, Schläuche, aber auch Pumpenteile, Fittinge und Formatteile von Abfüllanlagen müssen von anhaftenden Produktrückständen nach einer validierten Vorgehensweise befreit werden. Dabei sind strengste Qualitätsanforderungen einzuhalten. Um die Anforderungen an den Reinigungsprozess, die maßgeblich durch FDA-, GMP- und GAMP-Richtlinien bestimmt werden, erfüllen zu können, sind bereits bei der Entwicklung von Reinigungsanlagen für Pharmaanwendungen bestimmte konstruktive Merkmale vorzusehen.
Die konsequente Umsetzung der neuesten Richtlinien in der Pharmaproduktion hat in den letzten Jahren die konstruktiven und qualitativen Anforderungen an die Reinigungsanlagen deutlich erhöht. Nur durch moderne konstruktive Lösungen und eine entsprechende Produktneuentwicklung sind die gestiegenen Anforderungen zu erfüllen. So ist es zum Beispiel praktisch unmöglich, den weit verbreiteten Riboflavintest, mit dem die Selbstreinigung der Maschine geprüft wird, mit einer Waschkammer älteren Designs zu bestehen.
Spalt- und totraumfreiesWaschkammerdesign
Um Cross-Kontaminationen zwischen verschiedenen Produktionschargen zu vermeiden, muss die Reinigungsanlage nicht nur das Waschgut rückstandsfrei reinigen, sondern auch sich selbst einwandfrei sauber halten. Besonders wichtig ist dabei das spalt- und totraumfreie Design der Waschkammer in Spiegelblechausführung (Material 316L) mit runden Ecken, das Verschmutzungen und Ablagerungen in der Maschine durch den Reinigungsprozess bereits im Ansatz vermeidet. Verschliffene und polierte Schweißnähte an der Kammerinnenseite und im Tank, glatte Oberflächen mit geringen Rauigkeiten und ein geeignetes Gefälle in Kammerdach und Kammerboden lassen Spülmedien optimal abfließen. Ausreichend sind dabei Oberflächenrauigkeiten der Schweißnähte von Ram0,8µm bzw. der verwendeten Bleche von Ram0,4µm. Erfahrungsgemäß führen Oberflächen mit noch geringerer Rauigkeit bei wässrigen Medien zu keinem verbesserten Fließverhalten. An Rohreinführungen in der Waschkammer laufen Reinigungsmedien dann am besten ab, wenn man diese als Aushalsungen mit Radius ausführt.
Damit keine Sprühschatten entstehen, welche die Selbstreinigung der Maschine beeinträchtigen, sollte die Waschkammer frei von Schutzblechen oder sonstigen Einbauten sein. Ein Beispiel hierfür ist die Druckluftzuführung von pneumatischen Türdichtungen, die bei älteren Konstruktionen häufig noch durch die Waschkammer geführt wurde. Das verbesserte Waschkammerdesign trägt außerdem dazu bei, dass für die Reinspülung des Waschgutes weniger Reinstwasser benötigt wird.
Selbstentleerendes Ein-Rohr-System
In stehendem Wasser können sich Bakterien vermehren. Unter hygienischen Aspekten, und im Hinblick auf die erforderliche Selbstreinigung der Maschine, ist deshalb ein Ein-Rohr-System für Waschen, Reinspülen und Trocknen von Vorteil. Dabei werden alle Prozessmedien einschließlich Trocknungsluft durch dasselbe Rohrsystem geführt. Damit sich das Rohrsystem vollständig selbstentleeren kann, sollte es mit zwei bis vier Prozent Neigung verlegt werden; tote Enden sind zu vermeiden. Auf diese Weise steht das Waschsystem nach jeder Charge gänzlich gespült und getrocknet bereit. Das Rohrsystem kann sich jedoch erst dann wirklich vollkommen selbstentleeren, wenn die Umwälzpumpe vertikal eingebaut wird. Material (316L) und Oberflächengüte (Ram0,8µm) der produktberührten Rohrleitungen und der Umwälzpumpe sollten der Qualität der Waschkammer entsprechen.
Für höchstmögliche Sicherheit innerhalb der Verrohrung sollten Neumo-Sterilflansche anstelle der bisher üblichen Triclamp-Rohrverschraubungen eingesetzt werden. Die zentrische Führung der Neumo-Flansche verhindert den Versatz produktberührter Flächen. Durch den metallischen Anschlag kann sich die Verbindung nicht mehr lösen (beispielsweise durch Temperaturschwankungen). Außerdem ist die produktberührte Dichtungsfläche bei den Neumo-Flanschen deutlich kleiner.
Soll ein GMP-gerechtes, spalt- und totraumfreies Design für alle produktberührten Bauteile konsequent umgesetzt werden, sind anstelle konventioneller Scheibenventile Membranventile einzusetzen. Das Material der Membranventile ist außerdem beständiger gegenüber aggressiven Reinigungsmitteln, zudem sind diese Ventile mechanisch zuverlässiger. Um die Zahl der Dichtstellen auf ein Minimum zu begrenzen, sollten die Ventile besser eingeschweißt sein.
Verbessertes Außen- undInnenreinigungssystem
Auch die Düsenarme zur Außenreinigung des Waschgutes sollten spalt- und totraumfrei sein. Weiterentwickelte, GMP-konforme Düsenarme sind daher aus Rundmaterial gefertigt. Um offene Gewinde zu vermeiden, besitzen sie keine eingeschraubten Düsen und weisen im Vergleich zu konventionellen Düsenarmen weit weniger Schweißnähte auf. Für die vollständige Prozesskontrolle und sichere Prozessführung sollte die Rotation der Düsenarme permanent überwacht werden. Insbesondere wenn sich der Düsenarm langsamer dreht, z.B. durch eine verstopfte Düse, lässt sich das rein visuell praktisch nicht erkennen, verschlechtert aber merklich das Reinigungsergebnis.
Zur maschinellen Innenreinigung von Hohlkörpern wird ein Direkteinspritzsystem am Beladungsträger benötigt, das über eine Anschlusskupplung in der Kammer mit dem Reinigungssystem der Anlage verbunden wird. In der Waschtechnik bisher übliche Pilzkupplungen mit Federmechanismus erfüllen nicht die Forderung nach Spalt- und Totraumfreiheit, außerdem dichten sie konstruktionsbedingt nicht vollständig ab. Eine neue patentierte, pneumatische Anschlusskupplung ist dagegen vollständig spalt- und totraumfrei. Sie versorgt das Reinigungssystem leckagefrei und mit konstantem Druck und ermöglicht somit bei höherem Waschdüsendruck kürzere Reinigungszeiten.
Reinigungsmittel genau und reproduzierbar zu dosieren, stellt eine der wichtigsten Voraussetzungen für die erfolgreiche Prozessvalidierung dar. Unter GMP-Bedingungen sollten daher ausschließlich Membrandosierpumpen, die reproduzierbare Fördermengen liefern, und Membrandosierventile, die nicht nachtropfen, verwendet werden. Damit die dosierte Reinigungsmittelmenge vollständig rückstandsfrei in die Waschkammer eingebracht wird, sind ebenfalls besondere konstruktive Anforderungen zu erfüllen. Eine moderne Lösung ist die Dosierung mehrer Reinigungsmittel über einen Dosierkopf. Dieser verwendet lediglich eine Öffnung in der Kammerwand und wird durch eine zusätzliche Düse im rotierenden Düsenarm des Außenreinigungssystems vollständig gespült.
Einfache Integrationin Reinraumumgebungen
Reinigungsanlagen in der pharmazeutischen Produktion werden immer häufiger auch als Schleusensysteme zwischen unterschiedlich klassifizierten Räumen in einer Reinraumumgebung eingesetzt. Besonders geeignet für eine Barrierenintegration sind Reinigungsanlagen, bei deren Entwicklung bestimmte notwendige konstruktive Details bereits berücksichtigt wurden, so dass ein aufwändiger projektspezifischer Umbau der Anlage entfällt. Dies beginnt bereits mit den verwendeten Außenverkleidungsblechen der Anlage. Nur sehr glatte, am besten ölgeschliffene Bleche verhindern, dass bei einer turnusmäßigen Außenreinigung mit Putztüchern Fasern auf der Oberfläche zurückbleiben, die schließlich in die Reinraumatmosphäre gelangen.
Besonderes Augenmerk ist auf die Konstruktion der Türdichtungen und des Türantriebs zu legen, stellt doch die zweitürige Waschkammer die eigentliche Schleuse in der Barriere dar. Glastüren mit aufblasbaren Dichtungen dichten optimal ab; durch die Scheiben kann der Waschprozess beobachtet werden. Türantriebe sollten möglichst abrieb- und verschmutzungsfrei arbeiten, um keine Partikel in den Reinraum einzutragen. Insbesondere Drahtseilantriebe entsprechen für die Anwendung im Reinraumbereich nicht mehr dem Stand der Technik. Die Maschine muss außerdem von vornherein so gestaltet sein, dass eine luftdichte Wand zur Trennung der klassifizierten Bereiche im Reinraum eingebaut werden kann. Ebenso ist es empfehlenswert, Waschkammer und Aggregateraum komplett zu trennen, um die Maschine ausschließlich von der Unreinseite warten zu können. Damit kann die zeitraubende Einschleusung des Servicetechnikers in vielen Fällen vermieden werden.
GMP-konforme Reinigungsanlagen besitzen ein Trocknungsaggregat, das ebenfalls spezifische konstruktive Anforderungen erfüllen muss, wenn es in Reinräume eingebaut wird. Über die Trocknungsluft dürfen auf keinen Fall Partikel in den Reinraum oder auf das Waschgut gelangen. Die Trocknungseinheit sollte aus diesem Grund aus Vorfilter, Ventilator, Heizregister und HEPA-Filter bestehen, selbst wenn die Trocknungsluft aus dem Reinraum entnommen wird, denn schließlich könnten Partikel aus dem Heizregister ohne zusätzlichen Filter in die Waschkammer gelangen. Um den Prozess zu validieren, muss eine möglichst gut zugängliche Filtertest-Vorrichtung mit Abscanmöglichkeit über einen DEHS-Stutzen vorhanden sein.
Fazit: Die dargestellten konstruktiven Details zeigen, dass es durchaus möglich und wirtschaftlich vertretbar ist, die GMP-Richtlinien bei der Auslegung von Pharmareinigungsanlagen in vollem Umfang einzuhalten. Voraussetzung ist, dass die Basiskonstruktion der Anlage diese Anforderungen durch innovative und entsprechend weiterentwickelte technische Lösungen bereits berücksichtigt. Wenn sich die Industrie auf allgemein akzeptierte Standards hinsichtlich konstruktiver Lösungen, eingesetzter Materialien und Bauteile sowie notwendiger Oberflächengüten verständigt, könnte dies eine seriennahe Fertigung mit allen daraus erwachsenden Vorteilen ermöglichen: weniger Sonderkonstruktionsaufwand, kürzere Produktionszeiten, höhere Qualität, geringerer Dokumentationsaufwand, größere Wartungsfreundlichkeit und verbesserte Ersatzteilverfügbarkeit.
Allgemein akzeptierte Standards könnten die seriennahe Fertigung von Reinigungsanlagen ermöglichen
Werden bei der Entwicklung von Reinigungsanlagen konstruktive Details beachtet, ist die Wirtschaftlichkeit gewährleistet
Verschiedene konstruktive Verbesserungen und neuartige Lösungen tragen dazu bei, die Anlagen zu optimieren
