Direktverpressung im kontinuierlichen Fluss

Continuous Manufacturing setzt sich aufgrund zahlreicher prozesstechnischer Vorteile immer stärker als Alternative zum Batch-to-Batch-Verfahren durch. Für die nächsten Jahre sagen Marktforschungsinstitute ein überdurchschnittliches Wachstum voraus. Auch die Regulierungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) betrachtet das Verfahren als zukunftsweisendes, qualitätsgetriebenes Instrument zur Modernisierung der Arznei- und Nahrungsmittelproduktion.

Das hat gute Gründe, denn für Continuous Manufacturing sprechen gleich eine ganze Reihe von Argumenten: Die kontinuierliche Fertigung ist aufgrund integrierter Prozesse in der Regel effizienter und prozesssicherer als viele Batch-to-Batch-Verfahren. Das Anlagendesign ist – entgegen manchen Vorbehalten – platzsparend realisierbar und die Bedienung einfach zu erlernen. Entsprechend gering fallen die Investitions- und Betriebskosten aus. Weitere Vorteile liegen in verkürzten Vorlaufzeiten, flexiblen Chargengrößen und einer möglichen Echtzeit-Inprozesskontrolle. Insgesamt sorgt das Verfahren für eine steigende Produktqualität, während sich die Markteinführungszeiten für neue Produkte verkürzen.

Im Bereich der kontinuierlichen Tablettenproduktion liegt der Schwerpunkt bei Fette Compacting auf der Direktverpressung. Das ist vor allem auf ein breites Anwendungsspektrum zurückzuführen, das sich mit einer raum- und ressourcenschonenden Anlagenplanung sowie mit einer eingebetteten Prozessanalysetechnik kombinieren lässt. Bei der Direktverpressung wird das Pulver ohne eine zusätzliche Granulation vom Dosier-Misch-Modul in die Tablettenpresse geleitet. Verglichen mit granulationsbasierten Produktionen entfallen gleich mehrere Schritte, weshalb der Platzbedarf sinkt und der Prozess schlanker wird.

In mehrjähriger Entwicklungsarbeit hat Fette Compacting die kontinuierliche Direktverpressung per Quality-by-Design von Grund auf neu gedacht. Daraus ist die Dosier-Misch-Einheit FE CPS (Continuous Processing System) hervorgegangen, die zusammen mit einer Tablettenpresse und einem Bedienterminal eine vollständige kontinuierliche Direktverpressungslinie bildet. Durch die Erprobung verschiedenster material- und prozessbezogener Szenarien ist die FE CPS in der Lage, ein breites Spektrum an Inhaltsstoffen in einem variablen Durchsatzbereich von fünf bis 200 Kilogramm pro Stunde zu verarbeiten. Sie kann bis zu sechs unterschiedliche pulverförmige Ausgangsmaterialien genau dosieren, mischen und an den nachgelagerten Tablettierprozess übergeben. Die gesamte Anlage ist auf nur einer Ebene in bestehende Produktionsräume integrierbar.

Was die FE CPS im Besonderen charakterisiert, zeigt ein Blick auf die einzelnen Prozessschritte.

1. Schritt: Materialien gleichmäßig zuführen

Schon die Zufuhr entscheidet über eine reibungslose kontinuierliche Tablettenproduktion. Kommen hierbei Pulver mit besonderen Eigenschaften – etwa bei Dichte, Fließfähigkeit, Kohäsion oder Adhäsion – zum Einsatz, ist der Prozess der Nachfüllung anfällig für Anhaftungen, Brückenbildungen oder andere Pulverphänomene. Für einen zuverlässigen Betrieb sorgt bei der FE CPS daher ein spezielles Design: Die Öffnungen der Materialzufuhr von einzelnen Zutaten oder Vormischungen verfügen über ein eigens entwickeltes automatisches Nachfüllsystem (Automatic Refill System, ARS) mit speziellen Schnecken. Auf diese Weise gelangt selbst anspruchsvolles Rohmaterial gleichmäßig in den Dosierprozess.

Die Dosierung bildet das Herzstück der neuen Technologie. Zum Einsatz kommen bis zu sechs gravimetrische (Loss-in-Weight, LIW) Pulverdosierer. Für jeden Dosierer ist die Konzentration des jeweiligen Materials in der Rezeptur im anlagenübergreifenden Produktrezept hinterlegt. Kombiniert mit dem geforderten Anlagendurchsatz errechnet die Steuerung automatisch die Fördermenge. Die LIW-Dosierer verwenden Doppelschnecken, um das Material mit der erforderlichen Dosierleistung und minimaler Dosiervariabilität in den nächsten Prozessschritt zu dosieren.

Die FE CPS verlässt auch beim Mischen die Pfade konventioneller Horizontalmischer. Das Design besteht aus zwei aufeinanderfolgenden, aber voneinander entkoppelten Mischzonen. Somit entfällt die tote Zone im Zwischenbereich. Jede Mischzone verfügt über zwei Einlassöffnungen mit einer Kombination von Fallrohren und Übergabetrichtern. Dadurch lassen sich Mischprozesse mit hoher und niedriger Scherenergie in einem einzigen Mischer kombinieren und optimale Ergebnisse für die jeweiligen Rezepturanforderungen erzielen. Je nach spezifischer Trichterkombination entscheidet sich, welcher Auslass des Dosierers mit welchem Einlass des Mischers verbunden ist. Verschiedene Trichterkonfigurationen sorgen für eine große Flexibilität und bestimmen für jeden Inhaltsstoff die individuelle Mischzeit. Das führt zur bestmöglichen Prozesseinstellung für ein breites Spektrum an Rezepturen.

Klassische Anlagen nutzen in der Regel die Schwerkraft, um die Pulvermischung zum Einlass der Tablettenpresse zu befördern. Dieser Aufbau setzt jedoch hohe Produktionsräume voraus. Das von Fette Compacting entwickelte Transportsystem befördert das Produkt hingegen auf nur einer Raumebene per Dichtestromförderung ohne Entmischungsgefahr. Die Mischung gelangt über einen Förderschlauch störungsfrei zum Einlauf der Tablettenpresse – über eine Strecke von bis zu zehn Metern. So lassen sich die FE CPS und die Tablettenpresse bei Bedarf auch in getrennten Räumen aufstellen. Die Installation kann folglich ohne größere Umbauten in einer bestehenden Produktionsanlage für Arzneimittel erfolgen.

Bei der kontinuierlichen Direktverpressung kommt der auch Prozessanalyse eine bedeutende Rolle zu, die den Pulverfluss permanent überwachen muss. Fette Compacting hat die Sensorik erstmals vollständig in die Anlage und deren Steuerung integriert. Folglich reduziert sich nochmals der Aufwand bei der Einrichtung und dem anschließenden Betrieb. Bei dieser eingebetteten Prozessanalysetechnik (ePAT) sind hochentwickelte Sensoren in die Prozesseinheiten integriert und überwachen durchgehend die wichtigsten Qualitätsmerkmale. Messungen erfolgen im Produktfluss und erlauben eine unmittelbare Kontrolle des Produktionsprozesses. Die Sensorspektrometer sind mit dem Controller der Maschine direkt verbunden.

Über Sensoren für die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) lässt sich die Produktqualität in Echtzeit überwachen. NIRS erfasst im Spektralbereich von 1.000 bis 2.200 Nanometern die meisten Wirkstoffe durch ein tiefes, aber beschädigungsfreies Eindringen der Strahlen. Unternehmen erhalten dadurch ein Werkzeug mit ultrakurzen Messzeiten, auch bei großen Probenmengen einer kontinuierlichen Direktverpressung. Das System ist mit der Guten Herstellungspraxis in der pharmazeutischen Produktion (cGMP) vollständig konform. Zudem hat es sich als besonders robust erwiesen und lässt sich werkzeugfrei ein- und ausbauen. Die Steuerung erfolgt zentral über das Human-Machine-Interface der Tablettenpresse.

Die beschriebene Kombination aus schlankem Anlagendesign und integrierter Prozessanalyse hat bereits mehrere Unternehmen bei Produktversuchen überzeugt. Zahlreiche Tests bestätigten die einfache Einrichtung, hohe Produktqualität und konstante Durchsatzleistung. Auch zeigte sich, dass sich die Rezepte der Batchherstellung ohne Änderung der Inhaltsstoffe auf der kontinuierlichen Anlage verarbeiten lassen. Anwender erhalten somit eine schlüsselfertige Gesamtlösung für das Continuous Manufacturing in der Tablettenproduktion.

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Dr. Marten Klukkert,
Vice President Customer Development Center bei Fette Compacting,
mklukkert@fette-compacting.com