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Die Integrität von Behältnis- und Verschlusssystemen ist ausschlaggebend für die Sicherheit von Produkt und Patient. Das Behältnis muss in der Lage sein, Produktverlusten vorzubeugen und die Produktsterilität sicherzustellen.

| von Mahmoud Hamada, Business Development Inspection Technology Bosch Packaging Technology
  • Bislang ist die hundertprozentige CCI-Kontrolle nur für Ampullen, jedoch nicht für andere Behältnisarten vorgeschrieben. Experten rechnen allerdings damit, dass die Richtlinien bald entsprechend angepasst werden.
  • Welche Technologie für die Dichtigkeitsprüfung zum Einsatz kommt, hängt von den spezifischen Produkt- und Behältniseigenschaften ab, wie Leitfähigkeit, Headspace-Parameter, Alkoholgehalt, Wirkstoffe etc.
  • Um die geeignete Testmethode für jedes Produkt und Behältnis zu bestimmen, ist ein umfassendes Produktwissen notwendig.

Die Überarbeitung des Generalkapitels 1207 der United States Pharmacopoeia hat erste Maßstäbe hinsichtlich nicht-destruktiver Technologien gesetzt.
Die Integrität von Behältnis- und Verschlusssystemen ist ausschlaggebend für die Sicherheit von Produkt und Patient. Das Behältnis muss in der Lage sein, Produktverlusten vorzubeugen, die Produktsterilität sicher zu stellen und gegebenenfalls das Eintreten von Sauerstoff zu verhindern oder den Unterdruck im Kopfraum aufrecht zu erhalten. Werden Undichtigkeiten nicht entdeckt, bevor das Medikament verabreicht wird, können sie eine ernst zu nehmende Gefahr für Patienten darstellen. Tatsächlich bergen sie sogar ein noch größeres Risiko als Partikel in pharmazeutischen Flüssigkeiten: Sie können den pharmazeutischen Wirkstoff verändern. Mögliche Folgen sind wirkungslose Medikamente oder unerwünschte Nebenwirkungen.

Anhand geeigneter Prüfverfahren lassen sich Sterilitätsverletzungen ermitteln, bevor es zur Produktkontamination kommt – wodurch sich die Patientensicherheit entscheidend verbessert. Die Dichtigkeitsprüfung (Container Closure Integrity Testing, CCIT) reduziert nicht nur das Risiko von Produktrückrufen. Sie erweist sich auch als zeitsparender und kostengünstiger als die meisten Sterilitätsprüfverfahren.

Probabilistisch oder deterministisch?

Die Überarbeitung des General-Kapitels 1207 der United States Pharmacopoeia (USP) hat zum Ziel, eine Übersicht der gängigen CCI-Testmethoden zu erstellen und jene zu identifizieren, die am meisten zur Produkt- und Patientensicherheit beitragen. Dabei werden CCI-Prüfverfahren in probabilistische oder deterministische Methoden unterteilt. Probabilistische Verfahren beruhen auf qualitativen Informationen einschließlich menschlichen Ermessens. Deterministische Methoden hingegen sind quantitativ und somit weniger fehleranfällig. Des Weiteren unterscheidet Kapitel 1207 zwischen destruktiven und nicht-destruktiven Verfahren. Der Test mit Methylenblau beispielsweise ist ein klassisches probabilistisches, destruktives Verfahren, bei dem die Verpackung in blau gefärbtes Wasser getaucht wird. Die Methode macht das Produkt nicht nur unbrauchbar, sondern erweist sich auch als anfällig für menschliche Fehler.

Zu den bevorzugten deterministischen Verfahren gehören nicht-destruktive Technologien, die das oft teure Produkt innerhalb des Behältnisses schützen. Dennoch werden die verschiedenen Behörden kaum eine Empfehlung für eine einzige Technologie ausgeben. Jedes Produkt und jeder Herstellungsprozess erfordert eine sorgfältige Auswahl der bestehenden Methoden und kann aus mehr als nur einer Technologie für die jeweiligen Prozessschritte bestehen. Angesichts neuer Verpackungsformate und pharmazeutischer Formulierungen müssen Regularien zudem über ihren derzeitigen Geltungsbereich hinaus erweitert werden. Gemäß Anlage 1 der europäischen GMP sollen zugeschmolzene Behältnisse, wie etwa Glas- oder Plastikampullen, einer hundertprozentigen Integritätskontrolle unterzogen werden.

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Bereits der eigentliche Füllprozess von Vials erweist sich hinsichtlich Produktsterilität und Verpackungsintegrität als besonders anspruchsvoll. Der Stopfen wird auf das Vial gesetzt, aber nicht sofort versiegelt. So ist der Inhalt potenzieller Kontamination ausgesetzt.

Fokus Verpackung und Lyophilisierung

Doch nicht nur Ampullen sind anfällig für Undichtigkeiten oder Sterilitätsverletzungen. Vials, Spritzen und Karpulen stellen noch höhere Anforderungen an die Integrität von Behältnissen und Verschlüssen, da sie aus unterschiedlichen Bestandteilen zusammengesetzt sind. Damit steigt auch das Risiko. So besteht beispielsweise ein Vial aus einem Glasbehältnis, einem Stopfen und einem Verschluss. Hier müssen alle Teile des Behältnis- und Verschlusssystems gründlich auf allen Ebenen inspiziert werden.

Hinsichtlich Medikamentenentwicklung und Testanforderungen nehmen gefriergetrocknete Produkte eine zentrale Stellung bei der Arzneimittelherstellung ein. Zahlreiche neue parenterale Produkte, darunter Anti-Infektiva, biotechnologische Produkte und In-vitro-Diagnostika sind gefriergetrocknet. Während der Lyophilisierung wird das Produkt gefroren und unter Vakuum gesetzt, ehe ihm anschließend Wasser entzogen wird. So geht das Eis direkt vom festen in den gasförmigen Zustand über, ohne sich zu verflüssigen. Der Prozess umfasst drei verschiedene Schritte: das Tieffrieren, gefolgt von Primär- sowie Sekundärtrocknung. Jeder Prozessschritt birgt eigene Risiken und erfordert eine sehr genaue Kontrolle sowohl des Produkts als auch des Behältnis- und Verschlusssystems.

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In der KLD-Inspektionsmaschine werden Risse im Behälter per Hochspannungstest identifiziert.

100 %-Kontrolle bislang für Ampullen – Änderungen erwartet

Bereits der eigentliche Füllprozess von Vials erweist sich hinsichtlich Produktsterilität und Verpackungsintegrität als besonders anspruchsvoll. Der Stopfen wird auf das Vial gesetzt, aber nicht sofort versiegelt. So ist der Inhalt potentieller Kontamination ausgesetzt. Außerdem können ungenau platzierte Stopfen oder Verschlüsse, Fasern am Vialrand oder nicht perfekt aufeinander passende Stopfen und Vials zu weiteren Defekten führen. Risse im Behältnisglas, unsachgemäßes Handling oder falsch eingestellte Maschinen können ebenfalls Undichtigkeiten verursachen. Tatsächlich kann es bei gefriergetrockneten Vials zu identischen Ausschussraten kommen wie bei Ampullen. Der wesentliche Unterschied besteht derzeit darin, dass eine hundertprozentige CCI-Kontrolle nur für Ampullen, jedoch nicht für andere Behältnisarten vorgeschrieben ist. Zahlreiche Experten rechnen allerdings damit, dass die Richtlinien bald entsprechend angepasst werden.

Zahlreiche deterministische, nicht-destruktive Verfahren sind bereits heute am Markt erhältlich. Demnach bedarf es nicht der Entwicklung gänzlich neuer Technologien. Stattdessen verändert sich die Art und Weise, in der die Industrie diese Methoden beurteilt und anwendet. Arzneimittelhersteller werden darin bestärkt, Technologien einzusetzen, die Qualitätssicherung und Prüfraten signifikant steigern. Welche Technologie für die Dichtigkeitsprüfung zum Einsatz kommt, hängt von den spezifischen Produkt- und Behältniseigenschaften ab, wie beispielsweise Leitfähigkeit, Headspace-Parameter, Alkoholgehalt und pharmazeutische Wirkstoffe.

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Die 2015 vorgestellte Inspektionsmaschine AIM 3 kombiniert die visuelle Inspektion der AIM-Serie und die Dichtigkeitsprüfung mittels Hochspannung der KLD-Serie. Die AIM 3 inspiziert mit Lösungen und Suspensionen befüllte Ampullen und Vials bei einer Ausbringung von bis zu 400 Behältnissen pro Minute.

Breites Spektrum an CCI-Technologien

Die mittels Hochspannung durchgeführte Dichtigkeitsprüfung ermittelt Undichtigkeiten in der Behältniswand, zum Beispiel bei parenteralen Vials, vorgefüllten Spritzen und Karpulen. Das Prüfverfahren beruht auf der quantitativen Messung der elektrischen Leitfähigkeit. Anhand leitfähiger Lösungen wird der elektrische Widerstand von Behältnissen bei Stromstärken von bis zu 25 Kilovolt gemessen, der bei Undichtigkeiten stark abnimmt. Ein weiteres, nicht-destruktives Verfahren ist die Messung von Vakuum- oder Druckabfall. Dieses eignet sich für die Identifizierung von Undichtigkeiten in der Verpackung, etwa von flüssigen Darreichungsformen, gefriergetrockneten Produkte und trockenen Pulver. Zu diesem Zweck wird eine quantitative Messung des Druckanstiegs oder -abfalls durchgeführt, der bei Undichtigkeiten des Kopfraums oder der Verdunstung flüssiger Produkte auftritt.

Die Headspace-Analyse eignet sich für gefriergetrocknete Produkte und Arzneimittel, die unter Vakuum abgefüllt oder mit Gas gereinigt wurden. Mittels Laserspektroskopie misst sie die Menge an Licht, die durch den Gasraum strömt und überprüft Veränderungen der Gaszusammensetzung im Kopfraum oder dessen Gesamtdruck. Undichtigkeiten lassen Gas von außerhalb des Behältnisses in den Kopfraum eindringen. Wird ein Behältnis ursprünglich mit einer veränderten Atmos-phäre im Kopfraum verarbeitet, lässt sich ein Zusammenhang zwischen einem Gesamtanstieg des Drucks oder einem partiellen Anstieg des Sauerstoffdrucks und einer Undichtigkeitsrate herstellen.

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Auf der Interpack stellt Bosch mit der KLV 1360 eine Neuentwicklung für die Vakuumprüfung standfester Behältnisse vor. Diese zeichnet sich vor allem durch die Kombination einer sehr hohen Inspektionsgenauigkeit mit maximaler Ausbringung aus. (Bilder: Bosch)

Auswahl der geeigneten Testmethode hängt vom Produkt und der Verpackung ab

Um die geeignete Testmethode für jedes Produkt und Behältnis zu bestimmen, ist ein umfassendes Produktwissen elementar: Reagiert das Produkt empfindlich auf Sauerstoff oder Feuchtigkeit? Erfordert es einen spezifischen Vakuumwert? Wie ist das Molekül strukturiert? Welche kritische Defektgröße muss ermittelt werden, um Sterilität und Integrität eines Produkts über seine gesamte Haltbarkeitsdauer hinweg zu gewährleisten? Dank sorgfältiger Auswahl entsprechender Technologien können Arzneimittel- und Anlagenhersteller gemeinsam passende Lösungen finden, die auch den neuesten regulatorischen Anforderungen gerecht werden. Dabei können erfahrene Maschinenhersteller wie Bosch Packaging Technology wertvolle Unterstützung leisten und die Rolle des Anbieters, Beraters und Partners in einer Person übernehmen.

Bosch verfügt bereits über ein umfassendes Angebot an Verfahren für die visuelle Inspektion und die CCI-Kontrolle. Die auf der Interpack erstmals vorgestellte KLV 1360 komplettiert dieses Portfolio. Die Neuentwicklung ist für die Vakuumprüfung standfester Behältnisse ausgelegt und zeichnet sich vor allem durch die Kombination einer sehr hohen Inspektionsgenauigkeit mit maximaler Ausbringung aus. Neben vollautomatischen Lösungen für die Dichtigkeitsprüfung mittels Hochspannung und laserbasierter Headspace-Analyse können durch die Portfolioerweiterung alle CCI-Technologien angeboten werden.

Interpack: Halle 6, Stand A30-C58

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