Ohne Umweg in die Tablette

Mikropellets ermöglichen Direkttablettierung von extrudierten Formulierungen

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14.02.2019 Kontinuierliche Produktionsprozesse sind mittlerweile auch in der Pharmaindustrie angekommen – etwa die Schmelzextrusion zur Herstellung von festen Dispersionen. Um diese tablettieren oder kapseln zu können, waren bisher jedoch zusätzliche Produktionsschritte wie Mahlen notwendig.

Entscheider-Facts für Betreiber

  • Die Schmelzextrusion zur kontinuierlichen Herstellung von festen Dispersionen bietet gegenüber klassischen Batch-Mischverfahren homogenere Mischergebnisse und ist weniger anfällig für Kontaminationen.
  • Bisher mussten die Granulate oder Pellets aus extrudierten Formulierungen aufgrund ihrer Größe vor der Tablettierung nochmal in einem getrennten Prozess gemahlen werden.
  • Eine neue Technologie ermöglich nun die Herstellung von Mikropellets, aus denen sich direkt und ohne den Einsatz eines Bindemittels stabile Tabletten fertigen lassen.
1 Kapsel und Tablette

Aus Mikropellets lassen sich direkt und ohne Nacharbeit Tabletten oder Kapseln fertigen. (Bild: Maag)

Eine neue Technologie macht dies überflüssig.

Bei der Herstellung von Arzneistoffen (API) in Form fester Dispersionen überwiegen heute noch Batchprozesse. Besonders für schlecht wasserlösliche Formulierungen kommen Mischverfahren zum Einsatz, bei denen die Wirkstoffe und Trägermaterialien ohne den Einsatz von Lösemitteln nur mithilfe von Scherung durchmischt werden. Zu Problemen führt hier die relativ geringe Löslichkeit der Wirkstoffe im Trägermaterial und damit die Bioverfügbarkeit im menschlichen Körper. Das Batchverfahren ist außerdem äußerst aufwendig: Das Produkt muss mehrere voneinander getrennte Stationen durchlaufen. Um einerseits das Produkt vor Kontaminationen und andererseits das Personal vor dem Produkt zu schützen, sind dabei umfangreiche Sicherheitsmaßnahmen notwendig. Außerdem führt das mechanische Mischverfahren unvermeidbar nur zu einer inhomogenen Verteilung von Wirkstoffen und Trägermaterialien sowie zu einer unregelmäßigen Form des Produkts, die dessen Rieselfähigkeit und Weiterverarbeitbarkeit einschränkt. Außerdem besteht immer die Gefahr, dass sich Eigenschaftsunterschiede von Batch zu Batch ergeben, was den Aufwand für die Qualitätssicherung erhöht.

 

2 Funktion Schmelzpelletierer

Aus Mikropellets lassen sich direkt und ohne Nacharbeit Tabletten oder Kapseln fertigen.(Bild: Maag)

Kontinuierliche Prozesse senken Aufwand und Gefahren

Überall in der chemischen Industrie lösen heute kontinuierliche Produktionsprozesse die herkömmlichen Batchprozesse ab, da sie Aufwand, Risiken und Kosten signifikant reduzieren. In der Pharmaproduktion geht dabei der Trend zur kontinuierlichen Heißschmelzextrusion (HME), die deutlich effizienter Wirkstoffe in festen Dispersionen lösen kann. Die Wirkstoffe sind fein dispergiert und homogen verteilt in die Matrix eingebettet und von dieser umschlossen. Darüber verlässt die Rezeptur das geschlossene System als fertiges Produkt, ohne vorher mit der Umwelt in Kontakt gekommen zu sein. Dies spielt vor allem bei hochpotenten Arzneiwirkstoffen eine wichtige Rolle.

Das grundlegende Verfahren stammt aus der Kunststoffverarbeitung. Auch in der Pharmaproduktion kommt üblicherweise ein Doppelschneckenextruder zum Einsatz, der sich durch seine sehr gute Compoundierwirkung auszeichnet. Diesem werden die Träger- und Hilfsstoffe, wie Zellulosederivate, PVA und Kollidone, sowie auch der API zugeführt. Im Verfahrensteil des Extruders werden die Rezepturbestandteile erwärmt bis zum Aufschmelzen des Trägermaterials, die Rezeptur gleichzeitig durchmischt und dispergiert. Nach weiteren auf das Produkt zugeschnittenen Verfahrensschritten im Extruder steht dann am Ende eine optimal aufbereitete, homogene Schmelze bereit, die kontinuierlich und in gleichbleibender Zusammensetzung nachströmt. Von dort aus wird diese – wieder ohne in Kontakt mit der Umwelt zu kommen – mithilfe einer Zahnradpumpe schonend und in einem gleichmäßigen Strom durch eine Lochplatte gepresst.

3 Funktion Trockenschnitt Stranggranulierer

Der Trockenschnitt-Stranggranulator produziert zylinderförmige Mikropellets mit ebenfalls sehr geringer Größe. (Bild: Maag)

Pellets aus der Schmelze oder vom Strang

Um aus den extrudierten Formulierungen dann Granulate oder Pellets herzustellen, stehen zwei Verfahren zur Wahl: Beim Stranggranulieren kommen Lochplatten mit einer oder mehreren Bohrungen zum Einsatz, um zunächst Stränge zu formen. Diese gelangen dann über eine Kühlstrecke in einen Pharmagranulator. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Schmelze unmittelbar auf der Plattenoberfläche abzuschneiden – das sogenannte Schmelzpelletieren. Die Lochplatte ist dabei mit einer definierten Anzahl von Bohrungen versehen. Mit beiden Methoden entstehen dabei Pellets oder Granulate mit Abmessungen von mehreren Millimetern. Diese müssen daher vor der Tablettierung nochmal in einem getrennten Prozess gemahlen werden, um Partikel geringerer Größe zu erhalten. Dabei sind Kontaminationen möglich und Materialverluste unvermeidbar.

Um diese zusätzlichen Schritte und Gefahren zu eliminieren, hat Maag beide Pelletiermethoden so weiterentwickelt, dass sich damit jetzt Mikropellets in Zylinder- oder Kugelform mit einem Durchmesser von unter
1 mm herstellen lassen. Sie weisen eine hohe Schüttdichte auf und sind optimal rieselfähig und bereit für die direkte Weiterverarbeitung beim Kapseln oder Tablettieren. Aufwendige und teure Nacharbeitsschritte entfallen somit. Die geringe Größe der Mikropellets ermöglicht es darüber hinaus, Rezepturen sehr viel feiner einzustellen als bisher und dadurch verbesserte Formulierungen zu entwickeln.

Heftausgabe: Februar 2019
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Christian Makert ist Head of Pharma & Food Systems bei Maag Automatik

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Christian Makert ist Head of Pharma & Food Systems bei Maag Automatik
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