Keine einfache Spülmaschine: Eine Pharma-Reinigungsanlage ist eine durchdachte High-tech-Konstruktion. (Bild: Müller Cleaning Solutions)

Keine einfache Spülmaschine: Eine Pharma-Reinigungsanlage ist eine durchdachte High-tech-Konstruktion. (Bild: Müller Cleaning Solutions)

  • Eine moderne Reinigungsanlage ist in der Pharma-Industrie entscheidend für das Vermeiden von Keimbildung und Kreuzkontamination. Die Planung einer Pharma-Reinigungsanlage erfordert jedoch große Aufmerksamkeit, da sie andernfalls selbst ein Kontaminationsrisiko darstellen kann.
  • Durchdachte konstruktive Lösungen leisten einen wichtigen Beitrag zur Produktsicherheit und Effizienz im Reinigungsprozess. Die zusätzlichen Vorteile bei Validierbarkeit, Energie- und Wasserverbrauch wiegen den zusätzlichen technischen Aufwand und die höheren Investitionskosten auf.

Die Qualitäts- und Validierungsanforderungen an Prozessequipment in der pharmazeutischen Industrie steigen ständig. Es gilt, höchste Produktsicherheit durch validierte, vollständig reproduzierbare und überwachte Prozesse zu erreichen. Besonders in der biotechnologischen Wirkstoffgewinnung und im Bereich hochaktiver Wirkstoffe, von Parenteralien sowie von Plasmaprodukten sind umfangreiche Maßnahmen gegen mögliche Kreuzkontaminationen und Keimbildungen, aber auch zum Schutz des Betriebspersonals notwendig. Die automatisierte Reinigung sämtlicher produktberührter Teile aus Herstellung und Konfektionierung ist dabei besonders bedeutend. Dies betrifft so unterschiedliche Bauteile wie Formatteile von Abfüllanlagen, Abfüllpumpenteile, Filtergehäuse, Tablettenstempel und Matrizen, Separatoren, Hordenbleche, Trichter, Schläuche, Kannen, Fässer, Behälter und Container. Selbst geringste Mengen anhaftender Produktrückstände sind mittels einer validierten, reproduzierbaren Vorgehensweise effizient, also in möglichst kurzer Zeit bei minimalem Energie- und Wasserverbrauch, zu entfernen.

Die Reinigungsanlage stellt im Gesamtprozess aber auch ein potentielles Risiko für Kreuzkontaminationen und Keimbildung dar, hervorgerufen durch Produktrückstände oder Restwässer, die in der Anlage nach Abschluss einer Reinigungscharge verbleiben könnten. Ein geeignetes Hygienedesign auf der Basis moderner konstruktiver Lösungen kann diese Gefahren bereits im Ansatz auf ein Minimum reduzieren.

Reinraumgerechte Türsysteme

Üblicherweise werden Reinigungsanlagen in der pharmazeutischen Produktion als zweitürige Schleusensysteme mit räumlicher Trennung von Unrein- und Reinseite in einer Reinraumumgebung betrieben. Die Türkonstruktion und das Türdichtungssystem müssen entsprechend für den Reinraumbetrieb ausgelegt sein. Vorzuziehen sind Türantriebe, die abrieb- und verschmutzungsfrei arbeiten, also keine Partikel in den Reinraum emittieren. Besonders wichtig bei der Abreinigung von toxischen Produktrückständen sind Türsysteme, bei denen die Tür nicht zur Öffnung in einen Technikbereich oder Aggregateraum gefahren wird, sondern im Reinraum verbleibt. Bei einem Abbruch des Waschprozesses vermeidet dies eine ungewollte Kontamination nichtklassifizierter und schwierig zu reinigender Bereiche. Für den Einbau in Räumen mit geringer Deckenhöhe sollten neben vertikalen Türöffnungsmodellen auch horizontale möglich sein.

Glastüren erlauben die visuelle Inspektion des Waschprozesses. Radial aufblasbare Dichtungen, die direkt gegen die Waschkammerwand dichten, zeichnen sich durch minimale Dichtungsflächen und damit optimale Selbstreinigungseigenschaften aus. Weiterentwickelte Türdichtungskonstruktionen erlauben den einfachen Dichtungswechsel ohne Dichtungsklebung und entsprechende Standzeiten.

Waschkammer im Hygienedesign

Stand der Technik zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen zwischen verschiedenen Reinigungschargen ist eine spalt- und totraumfreie Waschkammer mit abgerundeten Ecken in Spiegelblechausführung (Material 316L, Ra < 0,4 µm). Alle produktberührten Schweiss-nähte im Kammerinneren sollten verschliffen und auf Oberflächenrauigkeiten von Ra < 0,8 µm poliert sein. Die glatten und gerundeten Oberflächen in Verbindung mit ausreichendem Gefälle in Kammerboden und –dach sorgen für eine nahezu vollständige Selbstentleerung der Kammer nach einzelnen Waschritten. So verbleiben keine Produkt- und Reinigungsmittelrückstände in der Kammer. Diese optimierten Selbstreinigungseigenschaften sind wesentlich für den konformen Betrieb einer Reinigungsanlage unter GMP-Bedingungen.

Radiale Türdichtung einer Reinigungsanlage: minimale Dichtungsflächen, keine Dichtungsklebung, optimale Selbstreinigungs- eigenschaften.

Radiale Türdichtung einer Reinigungsanlage: minimale Dichtungsflächen, keine Dichtungsklebung, optimale Selbstreinigungs-eigenschaften.

Einbautenfreier Waschtank

Damit keine Sprühschatten entstehen, welche die Selbstreinigung der Maschine beeinträchtigen, sollten die Waschkammer und insbesondere der Tank im Sumpf der Waschkammer frei von Schutz-, Filterblechen oder sonstigen Einbauten sein. Aus diesem Grund kommen nach Stand der Technik nur noch Wärmeübertrager in der Anlagenverrohrung anstelle von Heizschlangen im Tank zur Wasser- und Trocknungsluftbeheizung zum Einsatz. Das Tankfüllvolumen sollte sich einstellen lassen, um die benötigte Wassermenge an unterschiedliches Waschgut anpassen und so Wassersparpotentiale nutzen zu können.

Direkte Dosierung

Ein genaues und reproduzierbares Dosieren von Reinigungsmitteln ist für die Prozessvalidierung unabdingbar und funktioniert am zuverlässigsten mithilfe von Membrandosierpumpen. Die rückstandsfreie Zugabe der Reinigungsmittel in den Waschtank ist durch eine direkte Dosierung in die Medienzuleitung der Anlage möglich. Ein weiterer Vorteil dieser Technik im Vergleich zu zusätzlichen Dosieröffnungen in der Waschkammer ist, dass die Waschlösung bereits beim ersten Umwälzen die gewünschte Reinigungsmittelkonzentration aufweist. Dies vermeidet beim Abreinigen von schlecht wasserlöslichen Substanzen Verklumpungs- oder Absetzeffekte, die beim Kontakt mit reinem Waschwasser bei anfänglich geringer Reinigungsmittelkonzentration auftreten können. Auch für korrosionsempfindliche Tablettierwerkzeuge, die möglichst nicht mit reinem Waschwasser in Berührung kommen dürfen, ist diese Dosiertechnik empfehlenswert.

Waschkammer und Tank im Hygienedesign: glänzend sauberer Edelstahl. (Bild: Müller Cleaning Solutions)

Waschkammer und Tank im Hygienedesign: glänzend sauberer Edelstahl. (Bild: Müller Cleaning Solutions)

Selbstentleerende Rohrleitungen

Bakterienwachstum durch stehendes Restwasser in Teilen der Reinigungsanlage ist ein grosses Risiko für die Prozesssicherheit. Alle Rohrleitungen sollten daher mit mindestens 2 % Neigung verlegt sein, um eine vollständige Selbstentleerung sicherzustellen. Aus diesem Grund ist auch der Einsatz von Membranventilen im Rohrsystem vorzusehen. Tote Enden sind zu vermeiden oder zumindest gemäss der sogenannten „3D-Regel“ auszulegen. Material (316L) und Oberflächengüte (Ra < 0,8 µm) der produktberührten Rohrleitungen und der Umwälzpumpe sollten der Qualität der Waschkammer entsprechen. Im Hinblick auf die hygienischen Anforderungen ist es vorteilhaft, dasselbe Rohrsystem für alle Prozessschritte zu verwenden, also Waschen, Reinspülen und Trocknen. Somit steht das Wasch- und Trocknungssystem der Anlage nach jedem Reinigungszyklus vollständig gereinigt, gespült, entleert und getrocknet wieder zur Verfügung.

Überwachtes Düsensystem

Die Aussenreinigung von Waschgütern in Pharmareinigungsanlagen übernehmen bei den meisten Anwendungen rotierende Düsenarme. Diese müssen ebenfalls ein spalt- und totraumfreies Design aufweisen. Geeignete Düsenarme sind daher aus Rundmaterial mit eingearbeiteten Düsen gefertigt und besitzen abnehmbare Endkappen, um gegebenenfalls Fremdkörper entfernen zu können. Eine etwa durch verstopfte Düsen verlangsamte Drehbewegung der Düsenarme lässt sich optisch praktisch nicht erkennen, besitzt aber einen maßgeblichen Einfluss auf das Reinigungsergebnis. Daher empfiehlt sich für die vollständige Prozesskontrolle eine Rotationsüberwachung der Düsenarme.

Zusätzlich zum Aussenreinigungssystem verfügen die meisten Reinigungsanlagen für die Innenreinigung von Hohlkörpern über die Möglichkeit, über eine automatische Anschlusskupplung in der Waschkammer das Rohrleitungssystem der Anlage mit einem flexiblen Düsensystem auf dem Waschgutträger zu verbinden. Neu im Vergleich zu bisher eingesetzten federbasierten oder pneumatischen Andockkupplungen sind für diesen Zweck wasserhydraulische Systeme, die den Druck der Waschpumpe für ein praktisch leckagefreies Andocken mit entsprechend höherem Waschdüsendruck auf dem Waschgutträger nutzen. Eine vertikale Anordnung stellt dabei die vollständige Restentleerbarkeit der Kupplung sicher.

Reduzierter Reinstwasserverbrauch bei der Schlussspülung

Üblicherweise wird bei Reinigungsprozessen in der pharmazeutischen Produktion nach der Abfolge verschiedener Wasch- und Spülschritte vor dem Trocknen eine Schlussspülung mit Reinstwasser durchgeführt. Das Ziel dieses „GMP Final Rinse“ ist es, bei einem validierten Reinigungsverfahren das festgelegte Reinheitskriterium, z. B. eine bestimmte Leitfähigkeit des Schlussspülwassers, zu erreichen. Diese Reinspülung kann entweder im Umwälzverfahren oder, wenn Partikelfreiheit gefordert ist, im Direktverwurfsverfahren erfolgen. Direktverwurf bedeutet, dass das Spülwasser aus der Versorgungsleitung in die Waschkammer und dann direkt in den Ablauf geführt wird. Damit das Düsensystem der Reinigungsanlage auch unter diesen Bedingungen funktioniert, ist allerdings eine für Reinstwassersysteme oftmals nur schwer zu erreichende, sehr hohe Anschlussleistung erforderlich. Einen Ausweg bietet das Pulsationsspülverfahren, bei dem das in einem speziellen Tank vorgelegte Schlussspülwasser mittels steriler Druckluft schlagartig in das Rohrleitungs- und Düsensystem der Reinigungsanlage entleert wird. Durch den anliegenden hohen Druck funktioniert das Düsensystem ähnlich effizient wie im Waschschritt, auch ohne entsprechende Wassermengen bei entsprechend reduziertem Reinstwasserverbrauch.

Hochleistungstrocknung

Beim Trocknungsprozess dürfen über die Trocknungsluft keinesfalls Partikel in die Waschkammer und auf das Waschgut gelangen. Die Trocknungseinheit sollte aus diesem Grund aus Vorfilter, Ventilator, Heizregister und HEPA-Filter bestehen. Zur Prozessvalidierung müssen ein Differenzdruckwächter und eine möglichst gut zugängliche Filtertest-Vorrichtung mit Abscanmöglichkeit über einen DEHS-Stutzen vorhanden sein. Besondere Trocknungsaggregate, die einen Überdruck im Rohrleitungssystem erzeugen, ermöglichen kürzere Trocknungszeiten und damit einen besseren Durchsatz.

Fazit

Höchste Produktsicherheit und Effizienz im Reinigungsprozess kann bereits durch entsprechend durchdachte konstruktive Lösungen sichergestellt werden. Moderne Pharmareinigungsanlagen sind technisch aufwendiger gestaltet und erfordern damit höhere Investitionskosten, bieten aber entscheidende Vorteile im Hinblick auf Prozesssicherheit, Validierbarkeit, Energie- und Wasserverbrauch.

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