Geprüft und für gut befunden

GMP-Inspektion von Wassersystemen

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17.09.2013 Wassersysteme sind ein Kernstück jeder pharmazeutischen Produktion und werden aus diesem Grund bei internen oder externen Audits sowie Behördeninspektionen regelmäßig geprüft.

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Entscheider-Facts Für Betreiber

  • Ob bei der GMP-Inspektion von Wassersystemen Hilfsmittel wie Checklisten und Fragenkataloge verwendet werden sollten, liegt im Ermessensspielraum des Auditors.
  • Grundsätzlich gibt das PIC/S-Dokument PI 009 keine konkreten Antworten; es ist lediglich dazu geeignet, im Rahmen einer Inspektion nichts zu vergessen.
  • Diese Checkliste ist so strukturiert, dass man sich streng an die Reihenfolge halten kann. Der Einstieg in die Inspektion kann sich aber auch an anderen Punkten orientieren.
  EINSTIEGSMÖGLICHKEITEN FÜR DIE INSPEKTION
  • über den Validierungsbericht
  • über Abweichungen
  • über das Anlagenlogbuch
  • über Alarmmeldungen
  • über das Lastenheft
  • über die Risikoanalyse
  • über das R&I-Schema
  • über Change-Control-Dokumente
  • über eine kritische Anlagenkomponente (z.B. Enthärtung)

Ob dabei Hilfsmittel wie Checklisten und Fragenkataloge verwendet werden sollten, liegt im Ermessensspielraum des Auditors.Prinzipiell kann man zwei Gruppen von Checklisten unterscheiden:

  • Allgemeine Checklisten zur Vorbereitung auf Audits: (Terminierung, Ankündigung, Vorgehensweise, Dokumente usw.). Eine solche Checkliste sollte jeder Inspektor/Auditor nutzen. Insbesondere die vor der Inspektion anzufordernden Dokumente sollten festgelegt werden. Dazu gehören: Site Master File (SMF), Pläne (R & I – Schema, Raumpläne), Systembeschreibung (kann Bestandteil des SMF sein), Liste der SOPs im Zusammenhang mit Pharmawassersystem (einschließlich Qualitätskontrolle) und Qualifizierungsdokumentation (insbesondere Lastenheft und eventuell Risikoanalyse)
  • Fragenkataloge und Checklisten mit fachlichem Inhalt für Spezialthemen wie Wassersysteme: Hier gibt es die Möglichkeit, eigene Checklisten zu erstellen oder auf vorhandene zurückzugreifen. Frei erhältlich auf dem Markt gibt es für Pharmawassersysteme allerdings so gut wie keine Auswahl. Einzig wäre hier ein Dokument der PIC/S zu nennen: PI 009 Inspection of Utilities. Das Dokument richtet sich an Inspektoren und beschreibt die Inspektion von Heating, Ventilation and Air-Conditioning (HVAC), Pharmaceutical Water Systems, Pharmaceutical Steam Systems sowie Pharmaceutical Gases.

Viele Fragen, wenig brauchbare Antworten
Der Aufbau des Dokuments ist denkbar einfach. Es handelt sich primär um Tabellen mit Bemerkungen, kritischen Fragen und Supporting Documents. Bei den Supporting Documents sind der EU-GMP-Leitfaden sowie insbesondere die Anhänge 1 und 15 genannt. Darüber hinaus wird noch auf den FDA – Guide to Inspections of High Purity Water Systems referenziert sowie auf das Papier des CPMP zu Wasser für pharmazeutische Zwecke (Note for guidance on quality water of pharmaceutical use). Das PIC/S-Dokument PI 009 gibt Stichworte zu den Bereichen Key design parameters, Qualification, Walk round inspection, Quality control testing, Monitoring und Maintenance and calibration of water systems documentation.

Die in der Spalte „Notes“ angegebenen Stichworte dienen primär dazu, im Rahmen einer Inspektion möglichst nichts zu vergessen. Unter „Crucial questions“ sind einige Fragen formuliert, sinnvolle Antworten fehlen allerdings, und die Hinweise in den Supporting
Documents reichen in der Regel nicht aus, um diese Fragen vollständig zu beantworten. Grundsätzlich ist dieses Dokument nur dazu geeignet, im Rahmen einer Inspektion nichts zu vergessen.

Das Erstellen eigener fachlicher Checklisten ist zeitaufwendig. Benutzt man dann Checklisten im Rahmen von Inspektionen, so haben diese eher einen hinderlichen Einfluss auf den reibungslosen Ablauf der Inspektion. Wenn man sich eine solche Checkliste erstellen will, muss man sich zunächst Gedanken über die einzelnen Inspektionselemente machen. Aus diesen einzelnen Inspektionselementen könnten sich dann folgende Inhalte für die Checkliste ergeben:

  • Wasserarten und Spezifikation (Trinkwasser, Spezifikationen, Verwendung);
  • Inspektionsvorbereitung;
  • Personal;
  • Parameter (Leitfähigkeit, Keimzahl, TOC, Endotoxine, Nitrat und Schwermetalle);
  • Räumlichkeiten und Ausrüstung (Übersicht Vorbehandlungsmethoden, Organic Scavenger, Kohlefilter, Ionenaustauschanlage, Enthärtungsanlage, Umkehrosmose, elektrische Verfahren, Ozonisierung, UV-Brenner, Ultrafiltration, andere Filter);
  • Lagerung des Wassers und Leitungssysteme (Materialien, Rohrleitungen, Schweißen, Dichtungen, Ventile, Behälter, Wärmeübertrager);
  • Wartung;
  • Dokumentation;
  • Produktion;
  • Qualitätskontrolle (chemische Bestandteile, Mikrobiologie);
  • Validierung und Qualifizierung;
  • Sanitisierungskonzepte;
  • Spezialthemen (Rouging, Biofilm, Abweichungsmanagement).
  • Diese Checkliste ist so strukturiert, dass man sich streng an die Reihenfolge halten kann. Der Einstieg in die Inspektion kann sich aber auch an anderen Punkten orientieren.

Fragen zum Thema Filter
Zu den einzelnen Abschnitten sollte man sich entsprechende Fragen ausdenken und sich zwangsläufig natürlich auch im Voraus schon Gedanken über die Antworten machen. Dies soll anhand des Punktes Filter betrachtet werden. Hierzu ist zunächst festzustellen, an welchen Stellen in einer Pharmawasseranlage Filter sein können. Diese Überlegung wird zu folgendem Ergebnis führen:

  • Filter in der Aufbereitungsanlage;
  • Belüftungsfilter an Lagertanks;
  • endständige Filter.

Bei den Filtern in der Anlage handelt es sich primär um Partikelfilter. Zu den Filtern innerhalb der Aufbereitung könnten aber auch Kohlefilter gehören. Das Trinkwasser kann zu stark mit freiem Chlor belastet sein. Die Entchlorung kann entweder mit Kohlefiltern oder Natriumbisulfit (Natriumthiosulfat) erfolgen. Kohlefilter sind mikrobiologisch problematisch. Nun wird man sich die im Rahmen der Inspektion möglichen Fragen überlegen und diese in die Checkliste aufnehmen:

  • Sind die Filter in der Risikoanalyse berücksichtigt worden?
  • Gibt es eine Übersicht zu allen Filtern mit wesentlichen Hinweisen, beispielsweise über ihre Verwendung im Wassersystem?
  • Ist geregelt, wie mit Filtern umgegangen wird?
  • Wie wurden Filter im Wartungsplan berücksichtigt?
  • Welche Zeitvorgaben gibt es für das Rückspülen der Filter in der Anlage?
  • Werden nichtrückspülbare Filter regelmäßig gewechselt?
  • Bei den Belüftungsfiltern an den Lagertanks ist insbesondere der Umgang mit diesen Filtern zu hinterfragen.
  • Wann werden die Filter gewechselt?
  • Werden neue Filter eingebaut oder die genutzten nach bestimmten Zeitperioden sterilisiert? Die Vorgaben der Filterhersteller für maximal zulässige Autoklavierungszyklen sind zu beachten.
  • Belüftungsfilter von Lagertanks sollten regelmäßig beispielsweise im Rahmen der Wartung auf Integrität geprüft werden.
  • Die Forderung nach einem Integritätstest ergibt sich unter anderem aus dem EU-GMP-Leitfaden und wird auch in Leitlinien und Standards gefordert:
  • EU-GMP-Leitfaden 5.4: Schäden an Behältnissen und alle anderen Probleme, die die Materialqualität beeinträchtigen könnten, sollten untersucht, protokolliert und der Qualitätskontrollabteilung gemeldet werden.
  • EU-GMP-Leitfaden 3.39: Die für die Produktion verwendete Ausrüstung sollte für die Produkte kein Risiko darstellen.
  • WHO TRS 929: Die Filter sollten Bakterien zurückhalten, hydrophob und idealerweise so konfiguriert sein, dass eine in situ Prüfung ihrer Integrität erlauben. Offline-Tests sind ebenfalls akzeptabel.

An Entnahmestellen befindliche endständige Filter sind umstritten. So heißt es beispielsweise in der Guidance for Industry Sterile drug products produced by aseptic processing (Prepared by Task Force Japan, 2006): „As a rule, sterilizing filters should not be placed at water use points since the filters could mask microbiological contamination in the water system. Endotoxins could also be released from dead microorganisms retained in the filters. If the use of filters is unavoidable, the interval of replacement should be based on validation results.“

Endständige Filter dürfen auf keinen Fall der Keimverminderung dienen. Falls endständige Filter dennoch verwendet werden, müssen sie unbedingt regelmäßig desinfiziert werden.l

Dieser Text ist ein Auszug aus dem Praxisbuch Reinstwasser des Maas & Peither AG GMP-Verlages, Schopfheim, www.gmp-verlag.de

Dieser Text ist ein Auszug aus dem Praxisbuch Reinstwasser des Maas & Peither AG GMP-Verlages, Schopfheim, www.gmp-verlag.de

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Heftausgabe: September 2013
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Über den Autor

Klaus Feuerhelm, GMP-Inspektor Regierungspräsidium Tübingen
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