Zurückhaltung der Behörden schwindet

Konti wird Realität

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31.10.2016 Die Kontinuierliche Produktion ist das Trendthema schlechthin: Kaum ein anderes Thema beschäftigt die Verantwortungsträger in der pharmazeutische Herstellung zur Zeit mehr, denn viele Vorteile der Konti-Produktion liegen klar auf der Hand.

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Entscheider-Facts für Betreiber

  • Ein wesentlicher Grund, warum Konti-Prozesse bisher nicht in die Pharma-Welt eingezogen sind, mag der eher zurückhaltenden Position der Behörden gegenüber Neuerungen in der Herstellung geschuldet sein.
  • Diese Situation ändert sich derzeit grundlegend. Vor allem seitens der FDA wird der Konti-Gedanke stark gefördert.
  • Es empfiehlt sich, die Zulassungsbehörden (FDA und EMA) frühzeitig in ein Projekt einzubinden, wenn eine Konti-Produktion angestrebt wird.
Konti wird Realität

Die Tablettierung ist bereits heute quasi ein kontinuierlicher Produktionsprozess. (Bild: Kadmy – Fotolia)

Neben dem geringeren Platzbedarf ist es vor allem der Aspekt des stark vereinfachten Scale-up, welcher die Konti-Produktion attraktiv macht. So ist Scale-up keine Frage der Maschinengröße mehr, sondern eine Frage der Zeit, d.h. mehr Produkt erreicht man durch eine Verlängerung der Prozesslaufzeit. Ein wesentlicher Grund, warum Konti-Prozesse bisher trotzdem nicht in die Pharma-Welt eingezogen sind, mag der eher zurückhaltenden Position der Behörden gegenüber Neuerungen in der Herstellung geschuldet sein. Doch hier ist eine grundlegende Veränderung zu bemerken. Vor allem seitens der FDA wird der Konti-Gedanke stark gefördert.

Die kontinuierliche Mischung von Pulvern, ist in „Nicht-Pharma-Anwendungen“ bereits etabliert. Lösungen sind z.B. von Lödige, Gericke und Glatt erhältlich. Auch für den Folgeschritt, die Granulierung, gibt es passendes Pharma-Equipment, wobei die Trockengranulierung bzw. Walzen-Kompaktierung an sich schon ein kontinuierlicher Prozess ist. Firmen wie die Alexanderwerke, Bohle, Fitzpatrick und Gerteis sind hier aktiv. In der Pharma-Industrie wird aber bevorzugt auf die Feuchtgranulierung gesetzt. So werden weltweit ca. 80 bis 90% aller Tabletten vor der Tablettierung so granuliert. GEA verwendet für das Mischen und Granulieren einen Doppelschnecken-Gleichlauf-Extruder, während Bohle und Glatt diese Technik nur für die Feuchtgranulierung einsetzen. Die Trocknung erfolgt bei GEA und Bohle in „Mini-Batch-Trocknern“, in denen kleine Mengen seriell getrocknet werden. Lödige und Glatt bieten hier ebenfalls eigene Geräte mit einer kontrollierten Verweilzeit. Der anschließende Schritt, die Tablettierung, ist eigentlich schon ein kontinuierlicher Prozess. Schaut man sich eine reale Tablettenproduktion an, mag dieser Eindruck aufgrund von zahlreichen Stillständen allerdings nicht entstehen. Bei fast allen Tablettierprozessen werden dem Granulat „Schmiermittel“ wie Magnesiumstearat zugemischt. Im Sinne einer kontinuierlichen Arbeitsweise, wäre es sinnvoll, diesen Schritt durch eine Schmierung der Matrizen zu ersetzen.

Konti wird Realität

Generell sollte man Prozesse vereinfachen. So sind zum Beispiel bereits vorgranulierte Hilfsstoffmischungen und API erhältlich, welche eine Vielzahl von Dosierschritten vermeiden würden. (Bild: fotogenicstudio – Fotolia)

Prozesse vereinfachen – transportable Konti-Anlagen

Generell sollte man Prozesse vereinfachen. So sind zum Beispiel bereits vorgranulierte Hilfsstoffmischungen und API erhältlich, welche eine Vielzahl von Dosierschritten vermeiden würden. Der Großteil aller Tabletten ist gecoatet, so darf auch dieser Schritt in einer Konti-Linie nicht fehlen. Kontinuierliche Coater sind von Thomas Engineering (USA), O’Hara Technologies (Kanada) und Driam (Deutschland) erhältlich, wobei Letzterer eher semi-kontinuierlich arbeitet. Die Geräte von GEA, Bohle und Glatt sind Mini-Coater, die seriell arbeiten.

Zwischen der Tablettierung und dem Coating sollten man einen Puffer vorsehen, da viele Tabletten nach dem Verpressen eine Relaxationszeit benötigen. GEA und Bohle bieten hierzu Lösungen an. Auch Konti-Gesamtanlagen sind bereits am Markt verfügbar: GEA (Consigma), Bohle-LBB (mit Gericke und Korsch), Glatt (Modcos M Linie, mit Thermofischer und Fette) und Lödige sind hier aktiv.

Bei Pfizer in Freiburg werden verschiedene Szenarien in Fallstudien getestet: Beim Ansatz PCMM (Portable, Continuous, Miniature und Modular) geht es um eine transportable, vollintegrierte Konti-Anlage in der Filmtabletten aus Pulvern hergestellt werden. CM@F (Continuous Manufacturing in Freiburg) ist  dagegen eine hochvolumige, kontinuierlich arbeitende Dispensier- und Mischeinheit.

Laut Dr. Clemens Stief, Team Leader Operations Produkt- und Prozess-Entwicklung bei Pfizer, macht es für die Erstzulassung eines neuen Produkts durchaus Sinn, zusammen mit einer neuen (kontinuierlichen) Herstellungstechnologie zusätzlich parallel einen herkömmlichen Batch-Prozess zu entwickeln. Der Grund hierfür liegt in potentiellen Unwägbarkeiten und im Time-to-Market Ansatz, denn dieser kann bei einem Konti-Prozess durchaus länger dauern. Werden die entsprechenden Zulassungsbehörden (FDA und EMA) frühzeitig eingebunden, kann man bereits während der Entwicklungsphase auf Anforderungen der Zulassungsbehörden eingehen. Gerade bei der Kopplung von neuen Produkten mit einer neuen Herstellungstechnologie ist dies sehr zu empfehlen, um Probleme frühzeitig aus dem Weg räumen zu können. Allerdings wird dies auch nicht mit allen Behörden so einfach möglich sein, wie mit der FDA oder der EMA.

Heftausgabe: November 2016
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Über den Autor

Dr. Robert Eicher ist bei Concept Heidelberg Fachbereichsleiter Pharma-Technik & Produktion
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