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Pharmabehälter: Vom antiken Hohlglaskörper zum modernen Hightech-Produkt

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16.04.2008 Primärverpackungen von Medikamenten und Heilmitteln im weitesten Sinne waren schon immer eine große Herausforderung im Herstellungsprozess. Die Verpackung soll das Medikament vor externen Einflüssen, wie etwa Verschmutzung, Licht oder Feuchtigkeit, schützen. Ebenso soll ein Verlust der Wirkstoffe bzw. ein Auslaugen oder eine Interaktion zwischen Medikament und Pharmabehälter vermieden werden. Am Ende soll durch die Pharmaverpackung ein wirksamer Schutz, die sichere Aufbewahrung und einfache Verabreichung des Medikamentes an den Patienten sichergestellt sein.

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Heilmittel, Wirkstoffe, Nahrung, Getränke, Essenzen, aber auch Kosmetika wurden wahrscheinlich schon sehr früh in Glasbehältnissen aufbewahrt, da Glas auch geschmacksneutral war. Die ersten Hohlgläser, die dafür geeignet waren, stammen aus dem 15. Jahrhundert vor Christus. Erste Hohlgefäße wurden hergestellt, indem man Glasstäbchen erweichte und um einen porösen Keramikkern wickelte, der anschließend herausgekratzt wurde.

Technologie immer weiter verfeinert

Das Glas selbst wurde zunächst geschmolzen. Dafür zerkleinerte man Quarzgestein, vermischte es mit sodahaltiger Pflanzenasche, füllte es in einen Krug und schmolz bei rund 800°C zu einer Fritte. Die Glasfritte ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von Glasschmelzen. Sie entsteht durch oberflächliches Schmelzen von Glaspulver, wobei die Glaskörner zusammenbacken und als poröses Material weiter verwendet werden. Diese Fritte wurde nach dem Abkühlen vermutlich zerkleinert und in einer zweiten Schmelze in speziell hergestellten Tiegeln bei 900 bis 1100°C geschmolzen. Das Glas wurde dabei durch Beimischen von Metall-Oxiden schwarz, violett, blau, grün, rot, gelb oder weiß gefärbt. Das gefärbte Rohglas wurde in Barrenform an die weiterverarbeitenden Werkstätten geliefert. Die erste bekannte Glas-Rezeptur ist aus der Bibliothek des assyrischen Königs Assurbanipal überliefert, die auf ca. 650 v.Chr. datiert wird: Nimm 60 Teile Sand, 180 Teile Asche aus Meerespflanzen und 5 Teile Kreide und du erhältst Glas.

Rückblickend betrachtet markierte die Erfindung der Glasherstellung eine der wichtigsten technologischen Revolutionen. Die Technologien wurden indes immer mehr verfeinert. Zur Römerzeit wurde Glas mit Flusssand und Natron aus Ägypten geschmolzen. Dieses ägyptische Natron wurde am Wadi Natrun, einem natürlichen Natronsee in Nord-Ägypten, abgebaut und über Alexandria von den Phöniziern in den Mittelmeerraum exportiert. Es enthielt mehr als 40% Natriumoxid und bis zu 4% Kalk, war also ein ideales Schmelzmittel. Die Ägypter selbst benutzten übrigens schon sehr früh Antimon zum Entfärben, konnten also farbloses, durchsichtiges Glas herstellen.

Die Begeisterung überdauerte die Jahrhunderte. „Glas lässt sich, vor allen anderen Dingen der ganzen Welt, am besten biegen, wanns wohl erhitzt worden“, sprach Johann Kunckel, Alchimist zu Potsdam und Glashüttenmeister des Großen Kurfürsten Friedrich Wilhelm, „und nimmt allerley Figuren an.“ Kunckel veröffentlichte 1679 sein Buch „Ars Vitraria Experimentalis oder vollkommene Glasmacher-Kunst“. Er übersetzte und bearbeitete die wenige bis dahin vorhandene Fachliteratur und fasste in seinem Werk alles zusammen, was er über das Thema wusste – eigene Erfahrungen ebenso wie die anderer Glasmacher aus ganz Europa. Das Buch war das erste seiner Art im deutschen Sprachraum und beeinflusste als Standardwerk die europäische Glasmacherei in den folgenden hundert Jahren.

Gelungene strategische Allianz

Zweihundert Jahre später nahte die nächste Revolution. Diesmal war es die Troika Carl Zeiss, Ernst Abbe und Otto Schott, die 1884 ihr gemeinsames „Glastechnisches Laboratorium Schott und Genossen“ gründeten – der Eine mehr Unternehmer, der Andere mehr Techniker und der Dritte eher der Wissenschaftler – eine nach heutigem Gesichtspunkt gelungene „strategische Allianz“. Vor allem der Chemiker und Glastechniker Otto Schott erforschte schon seit 1879 das Glasbildungsverhalten verschiedener chemischer Verbindungen, was ihm später den Spitznamen „Der Glasdoktor“ einbrachte.

Otto Schott wird schließlich zum Begründer der modernen Glaswissenschaft und Glastechnologie. Er entwickelte optische Gläser mit völlig neuartigen optischen Eigenschaften und stellte die Glasproduktion erstmals auf wissenschaftliche Grundlagen. Zwischen 1887 und 1893 erfand er schließlich das chemisch resistente, hitze- und temperaturwechselbeständige Borosilicatglas, das vor allem für Glasgeräte im Labor, als pharmazeutische Primärverpackung, in der chemischen Verfahrenstechnik und im Haushalt eingesetzt wurde. Das Besondere war die gute chemische Beständigkeit (hydrolytische Klasse) von Borosilicatglas gegenüber Wasser, vielen Chemikalien und pharmazeutischen Produkten, die wesentlich durch den Bor-Gehalt der Gläser bestimmt ist. Die Temperaturbeständigkeit und Unempfindlichkeit der Borosilicatgläser gegen plötzliche Temperaturschwankungen sind eine Folge des geringen Wärmeausdehnungskoeffizienten von Borsilicat.
Mit der Entwicklung der pharmazeutischen Industrie und mit der Entdeckung neuer Medikamente und Wirkstoffe stiegen zugleich die Anforderungen an die primären Packbehältnisse. Es entstanden Ampullen, Karpulen, Fläschchen und Spritzen. Doch nicht nur neuartige Medikamente oder neue Applikationen, sondern auch höhere Anforderungen der Industrie und Behörden in Bezug auf Sicherheit und Produktivität sind eine zunehmende Herausforderung für die Hersteller von pharmazeutischen Primärverpackungen.

Neuen Herausforderungen begegnen

Dabei haben sich die Qualitätsanforderungen an pharmazeutische Primärverpackungen in den letzten Jahren stark gewandelt. Dies gilt insbesondere für parenterale Verpackungen, das heißt medizinische Behältnisse für Medikamente, die direkt in die Blutbahnen des Patienten injiziert werden. In diesem Bereich sind die gesetzlichen Anforderungen an die Produktionsbedingungen, aber auch die Qualitätsbestimmungen der Pharmaindustrie besonders hoch, denn der wirksame Schutz und das sichere Aufbewahren und Verabreichen der mitunter hochsensiblen Wirkstoffe, die in direktem Kontakt mit der Glas- oder Kunststoffoberfläche des Behälters stehen, sind hier mit einer besonders hohen Verantwortung verbunden. Darüber hinaus erobern jedes Jahr neue Medikamente den Markt: neue Applikationen, neue Wirkstoffe, Biotech-Produkte mit hochsensiblen Proteinen stellen auch neue Herausforderungen an die Verpackung.

So müssen beispielsweise Pharmabehälter für innovative biotechnologische Medikamente, wie sie etwa bei der Therapie von Krankheiten wie Krebs oder HIV-Infektionen eingesetzt werden, eine Reihe von besonderen Anforderungen erfüllen. Glasfläschchen, in denen solch hoch empfindliche Medikamente aufbewahrt werden, dürfen keinerlei Kratzer, Verformungen oder Mikrorisse aufweisen, die zum Bruch führen könnten. Gleichzeitig müssen sie absolut frei sein von geringsten Kontaminationen, die mit den Substanzen reagieren könnten. Kritisch ist dies insbesondere auch bei toxischen Stoffen.
Solch hohe Qualitätsanforderungen können vom Verpackungshersteller nur mit einer Kombination von verschiedenen Maßnahmen gewährleistet werden. Erste Voraussetzung ist die Verwendung von qualitativ hochwertigen Glasröhren aus hochresistentem Spezialglas, aus denen anschließend die Pharmabehälter geformt werden. Modernste Technologie im Bereich der Heißformgebung und opto-visuellen Inspektion, 100-prozentige Prüfung der Pharmabehälter in Bezug auf kosmetische Aspekte sowie eine ausgezeichnete Prozessbeherrschung sind weitere entscheidende Faktoren zur Gewährleistung der hohen Qualität und damit der Sicherheit der Produkte.
Neben der Sicherheit wird auch Benutzerfreundlichkeit für pharmazeutische Verpackungen immer wichtiger. Aus diesem Grund lässt sich in den letzten Jahren eine stark steigende Nachfrage nach vorfüllbaren Spritzen beobachten. Ein entscheidender Vorteil vorfüllbarer Spritzen ist die Reaktionszeit, denn mit vorfüllbaren Spritzen lassen sich Medikamente schnell verabreichen, insbesondere in Notfällen. Ein weiterer Pluspunkt ist die Sicherheit, denn bei einer vorgefüllten Spritze ist die Gefahr einer Verwechslung oder Kontamination deutlich geringer. Ein dritter Aspekt ist der Kostenvorteil, der sich bei vorgefüllten Spritzen dank der einfacheren Handhabung, dem geringeren Zeitaufwand beim Verabreichen durch ärztliches Personal sowie den Möglichkeiten einer Selbstmedikation insgesamt ergibt.
Vorgefüllte Spritzen werden auf dem Markt zum größten Teil aus hoch beständigem Borosilicatglas angeboten. Daneben werden auch Spritzen aus Hightech Kunststoff eingesetzt, wie etwa die TopPac Produktlinie aus dem Cycloolefin-Copolymer (COC) Topas.

Beschichtung optimiert chemische Beständigkeit

Glas ist ein gut eingeführtes, bekanntes und bewährtes Verpackungsmaterial für Pharmaprodukte. Es besitzt ausgezeichnete Barriereeigenschaften, insbesondere wenn es um Dampf- und Sauerstoffdurchlässigkeit, chemische Beständigkeit und Hitzebeständigkeit geht. Doch Glas ist nicht unbedingt in jedem Fall die beste Lösung. Neben der generellen Bruchgefahr können – je nach Medikament – aufgrund seiner alkalischen Oberfläche auch unerwünschte Wechselwirkungen mit dem Inhalt auftreten. In diesen Fällen bietet COC-Polymer mit seiner glasähnlichen Transparenz und seiner inerten Oberfläche – keine freien Metallionen, geringe Adsorption – eine sehr gute Alternative. Grundsätzlich gilt, dass für jedes Medikament unter Einbeziehen seiner Zusammensetzung und Applikation individuell die beste Verpackungslösung bestimmt werden muss.

Bei Bedarf können die Eigenschaften der Glas- oder COC-Behälter auch durch eine zusätzliche Beschichtung noch weiter optimiert werden. Dabei geht es um die Verbesserung der chemischen Beständigkeit des Verpackungsmaterials durch eine Barriereschicht – hauchdünn und hoch effektiv.
Mit „Plasma Impulse Chemical Vapor Deposition“ (PICVD) wurde eine Technologie entwickelt, die diese Anforderungen erfüllt. Beim PICVD-Verfahren wird eine quarzähnliche Schicht aus reinem Silizium aufgebracht, die eine chemische Bindung mit der Innenseite des pharmazeutischen Verpackungsbehälters eingeht. Auf diese Weise erzielt man eine ultradünne, nicht poröse Beschichtung, die keinen nennenswerten Einfluss auf die Abmessungen hat. Die Beschichtung, die im Rahmen eines validierten Prozesses erfolgt, verringert die Adsorption von radioaktiven Diagnostika und Proteinen und verbessert die chemische Beständigkeit und die Stabilität des Verpackungsmaterials. Damit kann die Lagerfähigkeit des Medikamentes verbessert werden. Die Methode ist als wirksame Diffusionsbarriere wissenschaftlich geprüft.
Im PICVD-Verfahren wird der Pharmabehälter, der mit der Beschichtung versehen werden soll, in eine Vakuumkammer gesetzt. Die Kammer wird mit einem Gasgemisch aus Sauerstoff und einem silikonhaltigen Vorläufergas gefüllt. Dann wird das Plasma entzündet, indem der Kammer Energie in Form von Mikrowellen zugeführt wird. Dadurch zersetzt sich das Gas und bewirkt die gewünschte Ablagerung von Siliziumdioxid auf der Innenoberfläche des Objekts. Da das Plasma in Intervallen erzeugt wird, können die Schichten nicht nur unporös und gleichmäßig aufgebracht werden, es besteht darüber hinaus auch die Möglichkeit, die chemische Zusammensetzung des Gases zwischen den einzelnen Impulsen und damit die Eigenschaften der Schicht zu verändern.

Das PICVD-Verfahren wurde in den achtziger Jahren entwickelt und bietet für pharmazeutische Verpackungen klare Vorteile. Dank der Siliziumdioxidschicht können kaum Metallionen diffundieren. Das ist äußerst wichtig, um die Stabilität der biologischen Moleküle in der Lösung zu gewährleisten. Außerdem führt dies zu einer homogeneren Oberfläche. Dies ist unter anderem ein großer Vorteil für den Lyophilisierungsprozess (Gefriertrocknung), der der Haltbarmachung von Medikamenten dient.

Glas besitzt sehr gute Barriereeigenschaften hinsichtlich dampf- und Sauerstoffdurchlässigkeit
In den letzten Jahren sind die Qualitätsanforderungen an pharmazeutische Primärverpackungen stark gestiegen
Die Qualitätsanforderungen an pharmazeutische Primärverpackungen haben sich in den letzten Jahren stark gewandelt

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Heftausgabe: April-Mai 2008
Michael Bonewitz , freier Fachjournalist

Über den Autor

Michael Bonewitz , freier Fachjournalist

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