Gleiches Recht für alle

Reinraumanlage für die patientenindividuelle Neuverblisterung von Fertigarzneimitteln

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10.03.2010 Seit einigen Jahren geht der Trend bei Arzneimitteln dahin, dass Apotheken oder so genannte Blisterzentren Fertigarzneimittel auseinzeln und in Tages-, Wochen- und Monatsrationen neuverblistern. Diese neuen Blister werden dann an Krankenhäuser, Alten- und Pflegeheime sowie Homecare-Unternehmen geliefert. Den rechtlichen Aspekt bei der Belieferung von ambulanten Pflegediensten muss der Apotheker allerdings beachten.

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Entscheider-Facts Für Anwender


  • Bei der Planung und dem Bau eines Herstellraumes muss auf den Schutz des Personals und dem Schutz des Produktes geachtet werden.
  • Gemäß allgemeiner Rechtsprechung – siehe A & R 4/2009 S. 153 bis 161 – gibt es bei der Auseinzelung und Neuverblisterung von Arzneimitteln keine Einschränkungen.
  • Die Anforderungen an die Betriebsräume müssen denen der Herstellung von festen Arzneiformen entsprechen.
  • In Bereichen, in denen mit offenem Produkt umgegangen wird, ist – um das Risiko einer Kreuzkontamination gering zu halten – besonderes Augenmerk auf Lüftung, Strömungsverhältnisse und maximale Partikelbelastung zu
  • legen.

Bei der Planung und dem Bau eines Herstellraumes muss auf den Schutz des Personals und den Schutz des Produktes geachtet werden.

Die Medikamente werden in Blistern oder anderen Behältnissen geliefert und enthalten eine bestimmte Menge fester oraler Darreichungsform. Bei der Verblisterung werden die Medikamente zuerst vereinzelt, in Behältnisse, zum Beispiel Körbe, gelegt und dann automatisch vom Blisterautomaten neuverblistert.

Beim Herausdrücken der Medikamente aus dem Fertigblister können Abrieb und somit Stäube entstehen, speziell bei Tabletten, die gepresst und nicht zusätzlich gecoatet sind. Ferner entsteht beim Neuverblistern innerhalb des Blisterautomaten wiederum Abrieb und somit Stäube, die beim Fall der Tabletten durch die Füllschächte entstehen. Da jeder Blisterautomat über kleine Abluftventilatoren zur Kühlung der Elektronik verfügt, können diese entstandenen Stäube in die Umgebung gelangen. Manche Hersteller von Blisterautomaten haben schon einen Grobfilter vor die Abluftventilatoren eingesetzt; dieser Filter ist jedoch nicht geeignet, Feinstäube effektiv zurück zu halten. Durch die verschiedenen Abriebe bzw. Stäube entsteht ein „Tablettenmix“, der weise nicht vom Personal inkorporiert werden sollte.

Gemäß allgemeiner Rechtsprechung – siehe A & R 4/2009 S. 153 bis 161 – gibt es bei der Auseinzelung und Neuverblisterung von Arzneimitteln keine Einschränkungen. In der 15. AMG Novelle wurde der § 21 Abs. 2 Nr. 1b AMG neu gefasst. Hier wurde das Erfordernis „unverändert“ eingefügt. Unverändert bedeutet, dass der Apotheker oder Lohnhersteller Kapseln oder Tabletten aus der ursprünglichen Packung entnimmt und sie neu verblistert. Die ursprünglichen Kapseln oder Tabletten wurden unter Reinraumbedingungen gefertigt und verpackt. Wenn das Entblistern jetzt in einer normalen Umgebung passiert, besteht die Gefahr, dass sich Keime auf die Kapseln oder Tabletten heften;darüber hinaus kann es zu einer Kreuzkontamination kommen.

Anforderungen an die Betriebsräume

Die Anforderungen an die Betriebsräume müssen denen der Herstellung von festen Arzneiformen entsprechen. In Bereichen, in denen mit offenem Produkt umgegangen wird, ist – um das Risiko einer Kreuzkontamination gering zu halten – besonderes Augenmerk auf Lüftung, Strömungsverhältnisse und maximale Partikelbelastung zu legen (Aide mémoire 071211 „Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle“). Somit wird ganz klar eine definierte Raumumgebung sowie Raumaufteilung in Herstellbereich, Personenschleuse, Materialschleuse verlangt.

Die Räume müssen den pharmazeutischen Grundregeln entsprechend leicht zu reinigen und zu desinfizieren sein und unbeschädigte Wände, Decken und Fußboden haben. Ferner sollten so wenig wie möglich an vorstehenden Kanten und Vorsprüngen an den Wänden sein.

Es sollte eine aktive Belüftung, zum Beispiel Zuluft über Deckenauslässe und Abluft über bodennahe Abluftabsaugstellen, vorhanden sein. Die Zuluft sollte entsprechend gefiltert sein, um die mikrobiologische Belastung in Betrieb bei maximal 500?KBE/m³ bzw. bei Abklatschproben bei maximal 100?KBE/Sedimentationsplatte zu erreichen. Die Räume müssen im Überdruck betrieben werden, um Luftkeime von außen zu verhindern. Der Fußbodenbelag muss über eine Hohlkehle seitlich an den Wänden hochgezogen sein um eine leichte Reinigung zu gewährleisten. Die Beleuchtung muss der Tätigkeit entsprechend ausreichend sein.

Praktische Umsetzung
der behördlichen Vorschriften

Die von einem Hersteller von Reinraumtechnik errichteten Blisterzentren in Mönchengladbach, Maschen und Dormagen wurden als Reinräume gemäß DIN ISO 14644, den Anforderungen der AMG, AMWHV und EG Leitfaden der Guten Herstellpraxis (GMP) errichtet. Je nach Bausubstanz der Gebäude wurden ausschließlich Reinraumwände, Metallkassettendecken und PVC bzw. Naturkautschuk-Fußböden verbaut. Sofern die bauliche Substanz in gutem Zustand war, wurden die vorhandenen Wände gespachtelt, mit Backgroundvlies versehen und mit Speziallack, der desinfektionsmittelbeständig sowie erhöht stoß- und schlagfest ist, mehrfach lackiert. Bei schlechter Bausubstanz wurden Vorsatzwände verbaut, die teilweise hinterlüftet wurden, um die Bildung von Schimmelpilz zu vermeiden.

Die Zu- und Abluft wurde gemäß der EU-GMP-Reinheitsklasse D ausgelegt, d.h. Vorfilterung F7 und F9 (gemäß VDI 6022) sowie H14-Schwebstofffilter als endständigen Filter. Der Luftwechsel wurde entsprechend hoch gewählt, um die Werte für das mikrobiologische Monitoring sicher einzuhalten. Das Ermitteln des Luftwechsels erfolgte an Hand der im Reinraumbereich tätigen Personen und der Anzahl der Maschinen unter Berücksichtigung der möglichen Partikelabgabe.

Die Forderung nach vom Personal getrennter Einschleusung des Materials wurde durch aktiv belüftete Materialschleusen realisiert. Der eigentliche Herstellbereich wurde aufgeteilt in Personenschleuse, Materialschleuse, Entblistern und Blisterraum.

Um den Reinraumbereich zu betreten, wurde eine entsprechend große Personenschleuse mit definiertem Überdruck von 10 bis 15?Pa gegenüber dem Außenbereich vorgelagert. Somit wurde die Forderung nach getrennter Schleusung erfüllt. Die Personenschleuse wurde durch einen Sitover, also einer Übersteigebank, in unreine und reine Seite geteilt.

Die Materialschleuse verfügt über zwei gegeneinander verriegelbare Türen mit Sichtfenster. Sobald eine Tür geöffnet wird, ist die andere Tür elektrisch verriegelt und geschlossen. Dadurch kann der Überdruck im Raum nicht zusammenbrechen. Die Materialschleuse wird über die Lüftungsanlage mit steriler Luft beaufschlagt. Die Reinstluft, die der Materialschleuse zugeführt wird, wird über einen Lochblechauslass in den Grau- bzw. Außenbereich geleitet, so dass beim Be- oder Entladen der Materialschleusen keine Keime usw. von außen in den Herstellbereich gelangen können. Das Material wird vor dem Beladen der Schleuse desinfiziert und nach der Einwirkzeit in den Reinraumbereich entladen.

Hier erfolgt das manuelle und/oder maschinelle Entblistern der Blisterpackungen. Die behördliche Forderung für diese Arbeitsschritte lautet: „Entblisterungsarbeitsplätze bzw. Maschinen sind mit einer Staubabsaugung auszustatten“. Um den höchstmöglichen Schutz für Personal und Medikament zu gewährleisten, wurden mikrobiologische Sicherheitswerkbänke aufgestellt. Diese Werkbänke haben im Arbeitsbereich die EU-GMP-Reinheitsklasse A und entsprechen damit den Anforderungen des AMG und dem AMWHV.

Im Blisterraum ist je nach Anforderung eine entsprechende Anzahl von Blisterautomaten aufgestellt. Die Blisterautomaten wurden an eine eigene Abluft angeschlossen. Das Problem bei der Absaugung war, dass so viel wie möglich an anfallendem Staub abgesaugt werden sollte, ohne dass die kleinste Tablette von dem Sog mit erfasst wird und es damit zu einer Fehlmedikation kommen könnte. Bei der anschließenden Kontrolle und Prüfung der Multidose-Kartenblister oder der Unit Dose in Schlauchfolien würden diese fehlenden Tabletten allerdings auffallen. Im Raum selbst wurden zusätzliche Absaugplätze geschaffen, um die Blisterautomaten bei Bedarf zu reinigen und abzusaugen.

Entblister- und Blisterraum verfügen über einen Überdruck von 10 bis 15?Pa gegenüber der Personenschleuse. In der Personenschleuse sowie im Herstellbereich wurde je ein Differenzdruckmessgerät mit optischer Anzeige sowie optischem und akustischem Alarm flächenbündig in die Reinraumwand eingebaut. Die Drücke werden über einen 4…20-mA-Ausgang dokumentiert und aufgezeichnet. Die Temperatur- und Feuchtewerte werden ebenfalls über Datenlogger dokumentiert und aufgezeichnet.

Durch die Audits begleitet

Nach Erhalt des Lastenheftes bzw. der Ausschreibung vom Kunden wurde die DQ (documentation qualification) erstellt. Nach Erteilen des Auftrags und dem Errichten der Reinräume wurde die IQ (installation qualification) erstellt. Hier wurden alle installierten Produkte auf korrekten Einbau, Vollzähligkeit und Beschaffenheit kontrolliert und dokumentiert. Anschließend erfolgt die OQ (operational qualification). Hier wurden die Räumlichkeiten nach dem Einregulieren der Lüftung und der mehrstufigen Reinigung der Räume und Maschinen dem partikulären und mikrobiologischen Monitoring unterzogen. Die Dokumentationsunterlagen wurden in vierfacher Ausführung dem Kunden übergeben. Bei der Abnahme durch die zuständigen Bezirksregierungen wurde der technische Teil erläutert und der Betreiber durch die Audits begleitet.

 

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Heftausgabe: März 2010
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Über den Autor

Wolfgang Mahl
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