Anforderungen erfüllt?

Richtlinien und Vorschriften für den Einsatz von Gasen in der pharmazeutischen Produktion

Pharma
Food
Kosmetik
Chemie
Planer
Betreiber
Einkäufer
Manager

12.06.2008 Gase werden in vielen, oft hochsensiblen Bereichen der pharmazeutischen Produktion eingesetzt. Entsprechend unterliegen sie strengen, international gültigen Vorgaben, beispielsweise durch die Richtlinien der Food and Drug Administration (FDA). Zu ihrer Einhaltung sind nicht zuletzt spezialisierte Hersteller und Lieferanten technischer Gase notwendig, deren Produkte und Anlagen diesen Maßgaben entsprechen.

Anzeige

Gase kommen in vielen Bereichen der pharmazeutischen Produktion zum Einsatz. Entsprechend groß ist die Vielfalt der anzuwendenden Regeln und Vorgaben. Vielfach gelten Gase als Komponenten, Rohstoffe oder Hilfsstoffe. Sie unterliegen damit nicht unbedingt den strengen Good Manufacturing Practice (GMP)-Richtlinien, wie sie für Arzneimittel gelten. Es gibt jedoch durchaus Fälle, in denen in der Pharmaindustrie eingesetzte Gase diese hohen Anforderungen erfüllen sollten oder müssen. Ein kritisch diskutiertes Beispiel dafür ist der Einsatz von Stickstoff zur Inertisierung von bereits fertig gestellten Arzneimitteln. Die FDA hat sich seit Ende der 1990er Jahre mit dieser Frage beschäftigt. In der Folge haben die pharmazeutischen Hersteller ihre Anforderungen an Lieferanten technischer Gase verschärft.

Anderen Gasen, die in früheren Phasen der Herstellung verwendet werden, wird nicht so viel Aufmerksamkeit geschenkt. Die wichtigsten Quellen bei der Beurteilung der Gasqualität sind die verschiedenen Monographien der Pharmakopöen, denn die Arzneimittelbücher sind sowohl für die Behörden als auch für Wirkstoff(API)-Produzenten bzw. Hersteller von Arzneimitteln von höchster Bedeutung. Auf der Grundlage der Monographien werden die vereinbarten Spezifikationen festgelegt. Die wichtigsten Arzneimittelbücher sind die der USA und Europas. Darüber hinaus muss beim Export von pharmazeutischen Produkten nach Japan auch die Japanese Pharmacopoeia beachtet werden.

Der risikoorientierte Ansatz der FDA

Die FDA führt alle zwei Jahre Inspektionen bei den nach GMP klassifizierten Einrichtungen durch. Sie hat auch Richtlinien für Konformitätsprogramme eingeführt und Anweisungen für Inspektoren zur Auditierung von Arzneimittelherstellern herausgegeben. Dieser Ansatz stellt die Risikoanalyse in den Mittelpunkt; die Inspektionen konzentrieren sich zunehmend auf die Prüfung des Risikomanagements. Die FDA hat diese systemorientierte Initiative eingeführt, um eine effizientere Verwendung der Ressourcen sicherzustellen und gezielter Inspektionen durchführen zu können.

Die zu überprüfenden Einrichtungen und deren Ausrüstung sollen ausdrücklich auch solche Bereiche der pharmazeutischen Produktion einschließen, deren Anteil nicht unmittelbar im Endprodukt enthalten ist. Dies gilt auch für Systeme für verdichtete Gase, denn ihr Anteil am Produktionsprozess ist in der Regel nicht direkter Bestandteil des hergestellten Arzneimittels. Die Kontrollmaßnahmen, die unter diese Kategorie fallen, müssen sich auf solche Maßnahmen und Aktivitäten im Produktionsprozess beziehen, die der Kontrolle des fertigen Produkts und der Komponenten für Produkt, Behälter und Verpackungen – einschließlich Wasser und Gasen – dienen. Vor kurzem hat die FDA ihre Aufmerksamkeit dabei verstärkt auf Prozessgase gerichtet, nachdem sie deren Bedeutung bei nichtkritischen und auch kritischen Prozessen – etwa, wenn der Wirkstoff oder das Arzneimittel dem Gas direkt ausgesetzt ist – erkannt hat.
Spezialgase umfassen seltene Gase, hochreine Gase und Gase mit höchster Mischgenauigkeit, die für sehr anspruchsvolle Anwendungen in vielen Industriezweigen geeignet sind. Herstellerzertifikate sollten alle relevanten Informationen wie Spezifikation, Charge und Prüfparameter beinhalten. Zweisprachige Überschriften (in der Landessprache und in Englisch) sind dabei nützlich, weil das Zertifikat dann sowohl im Land als auch international benutzt werden kann.

System regelmäßig überprüfen

Gase mit besonderem Anspruch an Rückverfolgbarkeit – häufig als Pharmagase bezeichnet – müssen den Anforderungen der internationalen pharmazeutischen Industrie hinsichtlich Qualität und Spezifikationen entsprechen. Hersteller von Pharmagasen analysieren ihre Produkte auf Identität und Verunreinigungen. Die Anforderungen der Monographien der europäischen und US-amerikanischen Arzneimittelbücher werden erfüllt. Die angewandten Analyseverfahren stimmen mit den dort genannten Methoden überein oder sind entsprechend validiert.

Um den Inhalt des Gasesystems in GMP-Produktionsstätten zu überprüfen, sollte mindestens einmal im Jahr eine komplette Gasanalyse durchgeführt werden. Dies ist besonders wichtig in Fällen, in denen das Gas mit dem fertigen Produkt in Berührung kommt. So wird zum Beispiel in §7.31 des von der Internationalen Konferenz für Harmonisierung (ICH) herausgegebenen Leitfadens für API, Q7A, festgestellt, dass eine komplette Analyse in geeigneten Abständen, d.h. mindestens einmal im Jahr, stattfinden sollte. Ein Gase-Hersteller hat solche Analysen speziell für Hersteller von Arzneimitteln und API entwickelt, die bei ihren Herstellungsprozessen Gaseverteilungssysteme verwenden. Die Spezialgaslaboratorien des Unternehmens bieten sowohl Standardanalysen nach den Anforderungen der europäischen und amerikanischen Monographien als auch individuelle Dienstleistungen für die Gasanalyse an.

Anlagen für Verteilung, Steuerung und Überwachung

Auch die Systeme zum Verteilen, Steuern und Überwachen der Pharmagase müssen sehr strengen Kriterien entsprechen. Dies ist aus einer ganzen Reihe von Gründen notwendig. So können die Gase ihren hohen Reinheitsgrad bis zur Verwendung nur bei entsprechend hochwertigen Anlagen beibehalten. Die chemischen und physikalischen Eigenschaften der Gase können darüber hinaus eine spezielle Planung des zentralen Gaseversorgungssystems erfordern. Die Qualität und die Reinheit des Gases kann immer nur so gut sein wie die Qualität des Verteilungssystems. Das Verteilungssystem muss deshalb zwingend so geplant und gebaut sein, dass Verunreinigungen ausgeschlossen werden.

Die FDA schreibt den Herstellern nicht vor, wie sie ihre Anlagen zu bauen haben, aber sie überprüft diese um sicherzustellen, dass sie der jeweiligen Dokumentation entsprechen. Alle Anlagen, die Einfluss auf die Qualität des Endproduktes haben könnten, sollten die entsprechende Qualität haben und überwacht werden – also nicht nur die Gaseverteilungssysteme, sondern zum Beispiel Heizung, Lüftung und Klimaanlage. Die Qualifizierung des Gasesystems umfasst die Installationsqualifizierung (IQ), Funktionsqualifizierung (OQ) und Leistungsqualifizierung (PQ). Gasproben werden während der OQ und der PQ entnommen und auf die vereinbarten Spezifikationen hin untersucht, die in den meisten Fällen den Spezifikationen der Arzneimittelbücher entsprechen. Die Skala der angebotenen Gaseverteilungssysteme ist umfassend: Sie reicht von industriellen Anwendungen über Installationen für Spezialgase in Laboratorien und der GMP-Produktion bis hin zu ultra-hochreinen Umgebungen (beispielsweise in der Halbleiterherstellung) und Lösungen in Krankenhäusern.

Die Verwendung von Gasen in der pharmazeutischen Industrie

Gase bei der Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln kommen in unterschiedlichsten Bereichen und Anforderungen zum Einsatz:

  • als hochreine Gase für das Labor,
  • als Spezialgase für Forschung und Entwicklung,
  • als Prozessgase für Herstellungsprozesse wie etwa chemische Synthese,
  • als Inertgase für die Entfernung von atmosphärischem Sauerstoff,
  • als rückverfolgbare Gase für GMP-Anforderungen,
  • als Gasemischungen für Messungen im Labor oder in der Umgebung,
  • als Gase für den Anbau von biologischen Kulturen sowie
  • als Gase für Sterilprozesse.

 

Als Inertgas für Bearbeiten, Transport und Lagern von pharmazeutischen Produkten wird in den meisten Fällen Stickstoff verwendet. In bestimmten Fällen wird auch Argon oder Kohlendioxid eingesetzt. Alle diese Inertgase (Stickstoff, Argon und Kohlendioxid) werden für die Herstellung von API und pharmazeutischen Endprodukten verwendet. Gase wie Sauerstoff, Pressluft und Kohlendioxid werden oft für die Kultivierung von Säugetierzellen und für die Fermentation benutzt. Typische Reagenzien für die Herstellung von API sind Wasserstoff als Reduktionsmittel, Chlorwasserstoff als Säure und Ammoniak als Base.

Biologisches Material ändert sich und verdirbt mit der Zeit. Die Lagerung von biologischem Material bei sehr tiefen Temperaturen (Kryokonservierung) ist die effektivste Methode für die Erhaltung derartigen Materials. Es gibt eine kritische Temperatur für das meiste biologische Material, die als Glasübergangstemperatur (Tg) bekannt ist.
Biologische Proben sollten bei Temperaturen gelagert werden, die weit genug unter der Glasübergangstemperatur liegen. Deshalb werden Zellen in speziellen Kühlanlagen aufbewahrt, die mit Flüssigstickstoff gekühlt werden. Flüssigstickstoff hat eine Temperatur von –196°C. Eine Anlage, die mit Flüssigstickstoff gekühlt wird, hat deshalb einen Temperaturbereich von –150 bis –196°C; dies gewährleistet ideale Umgebungsbedingungen. Die Zellen können entweder in Flüssigstickstoff eingetaucht oder in der Dampfphase gelagert werden.
Die meisten Reaktionen im industriellen Bereich finden bei Umgebungstemperatur oder oberhalb davon statt, weil die Reaktionsgeschwindigkeit normalerweise mit der Temperatur steigt. Die Nachfrage nach Synthese, Kristallisierung und anderen Grundoperationen bei sehr niedrigen Temperaturen nimmt bei den Herstellern von Spezialchemikalien und Wirkstoffen für die pharmazeutische Industrie merklich zu.
Das Cumulus Fluid Temperature Control (FTC)-System ist ein Verfahren zur Kühlung von Prozessflüssigkeiten in einer kontrollierten Weise ohne Gefrierrisiko. Wird Flüssigstickstoff als Kühlmittel verwendet, können Flüssigkeitsströme auf extreme Temperaturen abgekühlt werden. Kryogene Kühlsysteme sind zuverlässig und kühlen eine Prozessflüssigkeit effizient auf bis zu –100°C ab.

Die strenge Umweltgesetzgebung zwingt die Hersteller, Abgase zu reinigen und wertvolle flüchtige organische Verbindungen (VOCs) wiederzugewinnen. Cirrus Vec, ein System zur kryogenen Kondensation mit Flüssigstickstoff (LIN), ist eine flexible und kosteneffektive Lösung für diese komplexe Aufgabe. Der Einsatzbereich dieser Methode ist groß.

Heftausgabe: Juni 2008
Katrin Åkerlindh , Global Business Development Manager Spezialprodukte und -chemikalien Linde Gas

Über den Autor

Katrin Åkerlindh , Global Business Development Manager Spezialprodukte und -chemikalien Linde Gas

Katrin Åkerlindh , Global Business Development Manager Spezialprodukte und -chemikalien Linde Gas

Loader-Icon