Eiskalte Berechnung

Testanlagen für Einfrier- und Auftauprozesse

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19.03.2014 Sie sind aus der modernen Medizin nicht mehr wegzudenken: Proteine werden immer wichtiger in der Produktion biopharmazeutischer Medikamente, die vor allem bei Krankheiten wie Krebs oder chronischen Krankheiten wie Diabetes, Arthritis oder Psoriasis zu den Hoffnungsträgern zählen.

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Entscheider-Facts für Betreiber

  • Proteine werden gefroren in Bulklösungen oder hochreiner Form transportiert. Beim Gefrieren kann es allerdings zu Beschädigungen und damit zu Produktverlust kommen.
  • Mit der entwickelten Methodik lassen sich Cryo-Behälter so auslegen, dass die zu transportierenden Proteine nicht beschädigt werden. Grundlage hierfür sind Test-Anlagen im Labormaßstab und CFD-Simulationen.
  • Gleichzeitig fanden die Entwickler eine Möglichkeit, die Qualität der Produkte auch im gefrorenen Zustand überprüfen zu können.

Schon 2018, so die einschlägigen Prognosen, werden rund 80 Prozent der neu zugelassenen Medikamente auf biotechnologisch hergestellten Proteinen basieren. Diese Proteine wiederum müssen gelagert und transportiert werden. Dies ist sowohl in Bulklösung als auch nach der Formulierung in hochreiner Form eine besondere Herausforderung, denn die Lagerung findet häufig im gefrorenen Zustand statt. Dabei werden die Proteine in einer Pufferlösung in speziellen „Cryo-Behältern“ bei bis zu -70 °C tiefgekühlt und damit haltbar und transportabel gemacht. Das Problem dabei: Wie sich die Flüssigkeit mit den Proteinen bei jedem Einfrier- und Auftau-Prozess verhält, war bisher kaum vorauszuberechnen und die wertvollen Proteine wurden beim Einfrieren und Auftauen beschädigt.

Forscher aus Theorie und Praxis
Der Einfluss der Einfrier- und Auftauprozesse auf die Qualität des Proteins wird über die Technologie des Einfrierprozesses bestimmt und kann unterschiedlich für verschiedene Proteine sein. Zeta hat in Kooperation mit dem Grazer K1-Forschungszentrum Research Center Pharmaceutical Engineering in einem Projekt unterschiedliche Prozessführungen und die Auswirkung auf die Agglomeratbildung der Proteine sowie deren Aktivität nach dem Auftauen untersucht. Gemeinsam konnten sie die Anlagen und Prozesse QbD-konform (Quality by Design) entwickeln. Um dies zu erreichen, hinterleuchteten die Projektpartner den Einfrierprozess genauer. Die Wanderung der Flüssig- und der Eisphase beim Frierprozess und die zugehörende Grenzschicht beispielsweise können einen wesentlichen Stressfaktor für die betroffenen Proteine darstellen. Ein weiterer Stressfaktor ist die Matrix der Eiskristalle der Wasserphase, die, abhängig von Größe und Struktur, die Proteine einschließen oder verdrängen können. Um den Einfrierprozess charakterisieren und modellieren zu können, wurde eine 200-ml-Laboranlage konstruiert. Diese verfügt über eine automatisierte Temperiereinheit sowie sieben Temperatursonden. Der Einfrierprozess und die dabei auftretenden Effekte wurden untersucht und mithilfe einer CFD-Simulation (computational fluid dynamics) modelliert und experimentell verifiziert. Um die erworbenen Kenntnisse in einen Produktionsprozess umlegen zu können, war es erforderlich, die Modelle in einer Pilotanlage zu verifizieren. Dazu wurde eine 700-ml-Freeze-Anlage konzipiert und realisiert. Die Anlage entspricht einem industriellen Design und verfügt über verschiedene Einsätze für mehrere Temperatursonden, eine pH-Sonde und eine optische Messsonde. Damit sollte es möglich sein, ein fundamentales Verständnis über die Vorgänge im Einfrierprozess zu generieren und dieses zu nutzen, auf die Kunden zugeschnittene Systeme herstellen zu können.

Anordnung der Temperaturfühler
Das Visualisieren des Einfrierprozesses bei gleichzeitiger Temperaturmessung an der Oberfläche der Proteinlösung erreichten die Wissenschaftler mit Infrarotthermografie. Der Vergleich mit Temperaturen von CFD-Simulationen ermöglichte es auch, die Randbedingungen des Modells zu verifizieren. Das Protein wurde auf unter -34 °C abgekühlt und thermographisch gemessen. Vor allem die Identifikation der letzten Einfrierpunkte in einem Freeze-Behälter ist von entscheidendem Interesse für das Optimieren eines Systems. Anders als beim verwendeten Labor-Freezer ist eine visuelle Inspektion der einzufrierenden Lösung im industriellen Maßstab in der Regel unmöglich. Die sichere Prozessüberwachung hängt somit entscheidend von der Anordnung der Temperaturfühler ab. In den Experimenten beobachteten die Entwickler ein asymmetrisches Einfrieren. Hierdurch ergibt sich die Notwendigkeit eines profunden Prozessverständnisses für die Planung einer funktionstüchtigen Freeze-Einheit. Der Erfolg stellte sich in dem Moment ein, als es gelang, die Vorhersagen des Einfrierprozesses aus der Simulation durch die zugehörigen Experimente zu bestätigen. Dadurch konnte die Teammitglieder das mechanistische Verständnis über den Einfrierprozess erstmalig darstellen. Dies stellt wiederum die Basis für die Prozessoptimierung und die Prozessskalierung dar.

Conclusio und wesentliche Erkenntnisse
Kennt der Entwickler die Mechanismen der produktspezifischen Cryoeffekte, kann er diesen sowohl mit dem Design der Apparate als auch mit der Steuerung der Prozesse entgegenwirken. Somit ist das Unternehmen in der Lage, den Prozess von Produzenten effektiver zu gestalten und den Produktverlust zu verringern. Das Lab- und Pilot-Freeze-Equipment ermöglicht es, das Verhalten von Proteinlösungen in unterschiedlichen Prozessbedingungen zu untersuchen und damit den Einfrierprozess gemeinsam mit dem Auftraggeber für eine industrielle Anwendung zu optimieren. Weiterhin gelang es im Rahmen des Projektes, bereits mit tels einer Computersimulation vorhersagen zu können, wie die jeweilige Verteilung der Proteine im gefrorenen Zustand aussieht und durch welche Modifikationen (am Prozess oder Equipment) der Prozess zu optimieren ist. Die hier entwickelte Methode kann somit zu deutlich reduzierten Kosten im Scale-up und in der Prozesscharakterisierung bei gleichzeitig verbesserter Produktqualität führen.

 

 

Einen Link zum Unternehmen finden Sie hier.

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Heftausgabe: März 2014
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Birgit Pittermann

Über den Autor

Birgit Pittermann

Birgit Pittermann, Leiterin R+D bei Zeta Biopharma

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