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Umsetzung des m3 aus Annex 1 (EU-GMP) im kontinuierlichen Partikelmonitoring

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03.11.2008 In den letzten drei Jahrzehnten hat die Reinraumtechnik eine rasante Entwicklung durchlebt. Dies gilt auch für die Reinraummesstechnik. Noch zu Beginn der 80er Jahre des letzten Jahrhunderts reichte es aus, sich gelegentlich mal mit einem gut 15 kg schweren Partikelzähler durch die Reinraumzonen A bis D „zu messen“. Heute hingegen ist eine klare Strukturierung der Reinraummesstechnik gefordert und mit Richtlinien klar flankiert. Wie wirken sich die Forderungen aus Annex 1 (EU-GMP) auf ein kontinuierliches Partikelmonitoring aus?

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An den kritischen Stellen einer Reinraumanlage umfasst ein kontinuierliches Partikelmonitoring eine Festinstallation von Messinstrumenten, verbunden mit einem Datenerfassungs- und Auswertesystem. Bei den Messinstrumenten handelt es sich beim Partikelmonitoring um zweikanalige Streulicht-Partikelzähler und bei einem weiter gefassten Reinraummonitoring zudem noch um Messgeräte zur Erfassung von Temperatur, Feuchte, Differenzdruck und Luftgeschwindigkeit am jeweils kritischen Messort.

Um diese Messorte ermitteln zu können, wird eine bestehende oder neu zu planende Reinraumanlage einer risikoanalytischen Betrachtung und Bewertung bezüglich ihrer Nutzung – Prozess, Produkte, Personal usw. – unterzogen. Hieraus ergeben sich dann die zu erfassenden physikalischen Messgrößen und die hierzu erforderliche Anzahl an Messstellen bzw. Messgeräten.

Systemwechsel von cfm auf m3 und deren Folgen

Es soll hier nicht nochmals diskutiert werden, weshalb Industrie und Behörden in Europa nach dem Jahr 2000 von der allseits akzeptierten langjährigen Testmethode gemäß US FED STD 209e von einem ft3/min (Kürzel = 1 cfm; entspricht 28,3l/min pro Messung) auf ein metrisches Volumen gemäß ENISO14644 und Annex 1 EU-GMP von 1m3/Messung wechselten. Nur kurz der langjährige Werdegang bis dato: Am 20. November 2002 publizierte die EU-Kommission erstmalig einen neuen Entwurf auch für den Annex 1 in Anlehnung an den EN ISO 14644–1. Dieser Annex-1-Entwurf wurde in den folgenden Jahren in mehreren Stufen bearbeitet und kontrovers diskutiert. Besonders in der Diskussion war die im Februar 2008 geänderte Version des Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens zur Sterilherstellung. Das so modifizierte Regelwerk ist nun auch vor dem Hintergrund des am 20. Februar 2008 publizierten Annex 20 zum Quality Risk Management zu lesen. Dieser Annex setzt die ICH Q9 in europäisches Recht um und fordert jetzt die Einführung des Risikomanagements in allen GMP-Bereichen, also auch beispielsweise bei der Sterilherstellung. Der Annex 1 seinerseits warf eine Vielzahl von Interpretationsfragen auf, die in der Industrie, aber auch in der GMP-Überwachung noch nicht restlos geklärt wurden. Bei dem Thema Reinraum-Klassifizierung bzw. Monitoring erfolgte aber nun in jüngster Zeit eine klare Harmonisierung auch der Grenzwerte für Partikel mit der EN ISO 14644–1.

Ebenfalls wurde eine eindeutige Differenzierung zwischen Klassifizierung (Qualifizierung) und Monitoring (Umgebungskontrollen) erreicht. Tatsache ist aber auch, dass diese doch langwierige Entscheidung an der Realität der tatsächlich verfügbaren Messgeräte vorbeientschieden wurde. Alle Hersteller von Partikelzählern weltweit beeilten sich in den letzten zwei bis drei Jahren, auch Geräte mit Messvolumina von 50l/min, ja sogar 100l/min auf den Markt zu bringen. Damit soll die Messzeit drastisch verkürzt werden. Dennoch dauert auch mit diesen neuen Partikelzählgeräten eine Messung immer noch 10 bzw. 20min, bis das geforderte Probenahmevolumen von 1m3/Messung, also 1000l/Messung und Messstelle, erreicht ist. Der Systemwechsel führte somit ganz klar auch zu Mehrkosten für den Reinraumbetreiber bei der Routinemessung wie auch bei der jährlichen Requalifzierung, da die benötigte Probenahmezeit je Messpunkt sich deutlich erhöhte – je nach eingesetztem Partikelzählgerät nämlich um das 10- bis 35- fache. Eine derart lange Probenahmezeit reduziert aber auch die attraktive Fähigkeit des Streulicht-Partikelzählers, die dieser bisher der mikrobiologischen Probenahme voraus hatte. Die strikte Unterscheidung zwischen periodischer Reinraumqualifizierung bzw. Reinraumklassierung und kontinuierlichem, also permanentem Partikelmonitoring, ist für jeden Reinraumbetreiber daher besonders wichtig und nun seit Kurzen im Annex 1 auch ganz klar geregelt.
Der Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens ist bei der periodischen Reinraumqualifizierung und Reinraumklassierung auch in Bezug auf das definierte Messvolumens von 1m3 je Messung zu erfüllen.

1 cfm/Messung beim kontinuierlichen Partikelmonitoring

Es kann und darf beim kontinuierlichen Partikelmonitoring auch weiterhin mit Hilfe eines zweikanaligen Streulicht-Partikelzählers auf das zeitlich klar fixierte und allseits gewohnte Probenahmevolumen von 1cfm/Messung vertraut werden. Die Mehrheit der Inspektoren erkennt heute nämlich das Probenahmevolumen von 1m3 als Summe aus 35 einzelnen aufeinander folgenden 1-minütigen Messungen von je 1ft3 an. Dank dieser behördlichen Akzeptanz bleibt diese für den Reinraumbetreiber so wertvolle Sofortinformation auch weiterhin erhalten. Die Grenzwerte, die in der täglichen Routine gesetzt werden müssen, zeigt die Tabelle, die hierfür die „alten“ Werte aus dem 1999 zurückgezogenen US Fed STD 209e weiterhin nutzt. Dies ist derzeit gängige Praxis bei den meisten Betreibern von Partikelmonitoring-Systemen mit 1-cfm-Partikelzählgeräten.

Wie jüngste Umfragen ergaben, setzen heute Reinraumbetreiber in den A-Zonen zu über 80% und in den B-Zonen immerhin zu über 50% ein kontinuierliches Partikelmonitoring mit festinstallierten Partikelzählgeräten ein. Die Fragen, ob Messungen nun auf „ft3/min“ oder „m3“ erfolgen sollen sowie was mit den daraus ermittelten Messwerten geschehen soll, sind daher für jeden Reinraumbetreiber entscheidend.
Dies soll ein Beispiel anschaulich erläutern. Eine Abfülllinie verfüllt im Sterilbereich (A-Zone) rund 100 Ampullen/min. Dort ist ein1-cfm-Partikelzähler im Bereich der kritischen Abfüllstelle fest installiert. Wird nun bei einer Grenzwertüberschreitung mit Hilfe der bisherigen „cfm-Methode“ sofort nach der abgeschlossenen Messminute (Messvolumen etwa 28,3l) alarmiert, ist eine Entscheidung hinsichtlich Qualitätsssicherung unmittelbar nach dieser detektierten Grenzwertüberschreitung möglich.
Müsste derselbe 1-cfm-Partikelzähler aber nach der „m3-Methode“ 35 aufeinander folgende Messungen zu je 1min ausführen, um eine Grenzwertüberschreitung auf den m3 (1000l) bezogen anzuzeigen, wären bis zu 3500 bereits abgefüllte Ampullen als potenziell kontaminiert und somit wertlos zu betrachten. Selbst bei einem Partikelzählgerät mit 100l/min wären dies immer noch 1000 Ampullen, da erst nach dem vollendeten Messvolumen von 1000l ausgewertet und alarmiert wird. Taucht also in der ersten Messminute (= ersten 28,3l eines 1000-l-Zyklus) bereits eine Grenzwertüberschreitung auf, ist dies mit Hilfe der 1-cfm-Messung sofort detektier- und alarmierbar. Für den Reinraumbetreiber ist daher beim kontinuierlichen Partikelmonitoring die1-cfm-Messmethode die kostensparende und sichere Alternative.

Gleichzeitiges Aufzeichnen voncfm- und m3-Messwerten

Kann in der täglichen Messroutine das Problem, gleichzeitig zwei Göttern dienen zu müssen, beim kontinuierlichen Partikelmonitoring nun für alle Seiten befriedigend gelöst werden? Die Antwort lautet: Ja. Hierzu sind bei Herstellern von Monitoringsystemen lediglich deren Software-Ingenieure und Systemintegratoren etwas gefordert. Die Lösung liegt in der „simultanen Aufzeichnung“. Der erfahrene Systemintegrator aktiviert hierfür simultan einen cfm- und einen m3-Logger. Der cfm-Logger erfasst und speichert im 1-min-Takt die Messwerte je cfm-Partikelzähler. Liegt eine Grenzwertüberschreitung innerhalb dieser Minute vor, wird umgehend am Ende dieser Messminute alarmiert. Der m3-Logger erfasst im gleichen 1-min-Takt die Messwerte je cfm-Partikelzähler aus derselben Datenquelle und addiert dann 35 solcher Messungen, bis er rund 1m3 erreicht hat. Erst dann speichert der m3-Logger endgültig dieses Gesamtresultat in eine eigene „m3-Datei“ ab. Lag auch beim vollendeten m3 eine Grenzwertübertretung vor, kann auch hier – nachträglich – alarmiert werden.

Der cfm-Wert ist qualitätssicherer

In der täglichen Routine ist es nun durchaus möglich, dass im gleichen Beobachtungszeitraum der cfm-Logger zwar mehrmals Grenzwertüberschreitungen meldete, der m3-Logger jedoch keine solche Grenzwertüberschreitung detektierte. Dies deshalb, weil das Grenzwertereignis zwar über der Alarmschwelle bezogen auf 1 cfm, nicht aber über jener eines m3 lag. Im Klartext: Innerhalb des Zeitfensters einer m3-Messung (1000l) gab es eine oder möglicherweise auch mehrere Messungen in cfm (28,3l), bei denen der Grenzwert auf 1 cfm gemäß Tabelleüberschritten wurde. Jedoch reichte die Summe dieser Einzelmessungen nicht aus, um bei der vollendeten m3-Messung dessen Grenzwert ebenfalls zu erreichen und auch dort einen Alarm auszulösen.

Heftausgabe: November-Dezember 2008
Hubert Zwing , Project Manager Valisys

Über den Autor

Hubert Zwing , Project Manager Valisys

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