Biontech-Pfizer: Vom Reaktor bis zum Impfzentrum

Biontech hat auf Grundlage ihrer bisherigen Forschung zur mRNA-Technologie fünf verschiedene mRNA-Impfstoffkandidaten entwickelt. Nach Durchführung von nicht klinischen und klinischen Studien wurde ein Kandidat (BNT162b2) ausgewählt. Die zuständigen Zulassungsbehörden der Länder erteilten nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung, die Genehmigung zur Herstellung und dem Verkauf von BNT162b2.

Virus mRNA ohne Viren

Anders als bei herkömmlichen Impfstoffen müssen für die Herstellung von mRNA-Impfstoffen keine ganzen Viren gezüchtet werden, sondern lediglich ein Teil ihrer DNA, als Vorlage für die spätere mRNA. Die benötigte DNA kann aus einer elektronisch verfügbaren Sequenz synthetisiert werden und wird dann mittels Elektroporation als Plasmid in Bakterienzellen eingeschleust. Die mit der Viren-DNA ausgestatteten Bakterien werden als Zellkulturen in Single-use-Bioreaktoren, wie sie von Sartorius hergestellt werden, kultiviert. Single-use-Technologie bringt hier einen, aufgrund der aktuellen Pandemie dringend benötigten Zeitvorteil. Bioreaktoren aus Edelstahl haben längere Herstell- und Lieferzeiten, außerdem müssen sie zwischen Prozessen gereinigt werden. Einmalprodukte können nach dem Prozess abgebaut und entsorgt werden.

Ist die gewünschte Zelldichte erreicht, werden die Kulturen geerntet und die Zellen aufgeschlossen, um die Plasmid-DNA freizulegen. Der Zellaufschluss wird zentrifugiert oder filtriert, wodurch zunächst größere Bruchstücke entfernt werden. Anbieter wie Eppendorf, Sartorius, Bio Rad und Thermofisher sind mit ihrem Verbrauchsmaterial sowie Laborgeräten Teil der Wertschöpfungskette. Dazu gehören auch die im nächsten Schritt benötigten Chromatographiesäulen. Die DNA wird mittels Größenauschluss- oder Anionen-Austausch-Chromatographie von den übrigen Zelltrümmern getrennt.

Die Transkription der gereinigten Plasmid-DNA findet zellfrei in Reaktionsgefäßen durch Zugabe verschiedener Enzyme und RNA-Bausteine (Nukleosidtriphosphate, NTP) statt. Die entstandene mRNA muss, wie zuvor die Plasmid-DNA, von den übrigen Bestandteilen getrennt werden. Das Downstream-Processing wird beispielsweise von Rentschler Biopharma übernommen, das Unternehmen hatte im Oktober 2020 die Zusammenarbeit mit Biontech bekanntgegeben. In dem Aufreinigungsschritt werden verwendete Enzyme, nicht eingebaute NTP und fehlerhafte, doppelsträngige mRNA sowie die Ausgangs-DNA entfernt. Seit Mitte Februar führt Biontech alle Prozesschritte, außer der Abfüllung, auch an seinem neuen Standort in Marburg durch.

Damit die mRNA bei der Impfung besser in die menschlichen Zellen gelangen kann, wird sie in sogenannte Lipid-Nano-Particles (LNPs) gehüllt. Diese bestehen aus Lipiden und anderen Rohmaterialien, die sich als Mizelle um den Wirkstoff
legen.

Die Rohmaterialien werden von Croda produziert, die Technologie mit der die LNP hergestellt werden, stammt von Polymun. Polymun ist ein österreichischer Entwickler und Hersteller von Biopharmazeutika auf Basis von Säugerzelltechnologie und Liposomen als Drug-Delivery-Systems. Dabei bedient sich das Unternehmen einer Cross-Flow-Injektionstechnologie, die aufgrund der milden Prozedur insbesondere für empfindliche Arzneimittel geeignet ist.

Croda ist ein Unternehmen für Spezialchemikalien, das Produkte für die Bereiche Kosmetik, Farben, Kleber, Arznei- und Putzmittel liefert. Vor kurzem hat Croda Avanti Polar Lipids aufgekauft. Avanti ist, wie der Name andeutet, auf die Herstellung von Lipiden spezialisiert, die die Formulierung von Arzneimitteln oder deren Aufnahme in den menschlichen Körper unterstützen. Croda hat im November 2020 mit Pfizer einen Fünfjahresvertrag über die Produktion von Arzneimittelträgern abgeschlossen. Diese Produktion fand zunächst ausschließlich durch, die mittlerweile Tochtergesellschaft, Avanti statt. Mittlerweile werden die Lipide auch an Crodas Produktionsstätten hergestellt.

Die Formulierung der LNPs um die Wirkstoff-mRNA wird unter anderem von Dermapharm bzw. deren Tochterfirma Mibe Arzneimittel übernommen. In einer Pressemitteilung Anfang des Jahres teilte Dermapharm mit, dass das Unternehmen Teil eines von Biontech beauftragten, globalen Produktionsnetzwerks ist, dem die Formulierung, Abfüllung und Verpackung des Impfstoffs obliegt.

Die LNPs mit der eingeschlossenen mRNA werden unter anderem von Mibe und Pfizer selbst abschließend steril-
filtriert und in entsprechendem Puffer in sterile Fläschchen abgefüllt.

Temperaturen weit unter dem arktischen Durchschnitt

Die Impfdosen, die für die Verteilung in Europa bestimmt sind, füllt Pfizer an seinem Produktionsstandort in Puurs, Belgien, in Fläschchen aus Borosilikatglas ab. Das Material ist thermisch beständig und zudem chemisch inert, wodurch der abgefüllte Impfstoff nicht durch Interaktionen mit dem Behältnis in seiner Wirkung beeinträchtigt wird.

Die Fläschchen, auch Vials genannt, werden von drei verschiedenen Herstellern geliefert: Stevanato, Gerresheimer und Schott. Borosilikatglas wurde 1887 von Otto Schott entwickelt, einem der Mitbegründer des gleichnamigen deutschen Glaswerks. Noch heute ist Schott primär auf Glas spezialisiert, in diversen Erscheinungsformen für Anwendungen in der pharmazeutischen Verpackung, dem Haushalt, der Optik oder Elektronik.

Stevanato ist ein italienisches Unternehmen, welches pharmazeutisch genutzte Glasprodukte produziert und laut eigenen Angaben der zweitgrößte Hersteller von Glasvials weltweit ist.

Nachdem der Impfstoff in die oben beschriebenen Gefäße gefüllt wurde, werden diese schockgefroren und bis zur Versendung in Ultra-Niedrigtemperatur-Gefriergeräten bei -75 °C gelagert. Das ist kälter als die Wintertemperatur in den meisten Teilen der Arktis. Theoretisch behalten die Dosen bei dieser Lagerung ihre Wirkung bis zu sechs Monate. Aufgrund der aktuellen Situation ist es allerdings unwahrscheinlich, dass dieser Zeitraum ausgereizt werden wird.

Pfizer nutzt ein Just-in-Time-System, durch das bestellte Impfdosen innerhalb von drei Tagen über Straßen- oder Lufttransport bei ihrem Empfänger eintreffen. Dadurch entfällt die Anschaffung von Ultra-Niedrigtemperatur-Gefriergeräten in den Impfzentren, da bei Bedarf zügige Lieferungen gewährleistet sind und die ungeöffneten Transportboxen die Temperatur bis zu zehn Tage konstant halten können. Die Boxen dienen in den Impfzentren zur Zwischenlagerung und sind außerdem wiederverwendbar. Das verwendete Packsystem stammt von Softbox, einem aus dem Vereinigten Königreich stammenden Hersteller von Verpackungen mit Temperaturkontrolle. Die Versandverpackung besteht aus einem Karton mit integrierter Styroporbox, in deren Deckel ein GPS-Temperatursensor eingebaut ist. So kann die Temperaturkonstanz jeder einzelnen Box aus der Ferne überwacht werden. In die Styroporbox werden insgesamt 23 kg Trockeneis eingefüllt, in das fünf Schachteln mit den abgefüllten Impfstoffdosen gesetzt werden. Der Styropordeckel wird geschlossen, der Temperatursensor aktiviert und der Karton für den Versand vorbereitet.

Als einer der größten internationalen Pharmakonzerne hat Pfizer ein gut ausgebautes Liefer- und Kühlkettenmanagement. Trotzdem musste es überarbeitet werden, da zuvor keine so großen Liefermengen bei derart niedrigen Temperaturen transportiert werden mussten.

Die deutschen Impfzentren bestellen nicht direkt bei Biontech und Pfizer, sondern bekommen die von der Bundesregierung bestellten und auf Deutschland aufgeteilten Impfdosen zugesendet. Vor Ort ist lediglich das für die Impfung benötigte Verbrauchsmaterial vorrätig. Die Spritzen und Kanülen werden zum Beispiel von den Herstellern B. Braun und Becton Dickinson bezogen.

Ein Teil der Spritzen wurde außerdem von Gerresheimer bestellt, das Unternehmen ist auch an der Lieferung der Glasvials beteiligt. Gerresheimer ist zum größten Teil auf Spezialprodukte aus Glas und Kunststoff für die Medizin- und Pharmabranche, sowie zu kleineren Teilen der Kosmetikindustrie spezialisiert. B. Braun ist ebenfalls ein deutsches Unternehmen, das 1839 als Apotheke gegründet wurde. Heute ist B. Braun auf die Weiterentwicklung medizinischer Therapien spezialisiert. Das Unternehmen bietet neben seinem Produktportfolio auch Dienstleistungs- und Beratungsangebote an. Der dritte große Spritzenlieferant ist Becton Dickinson, ein US-amerikanisches Medizintechnologie-Unternehmen. Ähnlich wie B. Braun bietet BD nicht nur ein Produktprogramm für Medizin und Lifesciences, sondern auch Dienstleistungen in diesen Feldern an.

Für die Impfung werden neben Spritzen und Kanülen auch andere Verbrauchsmaterialien wie Einmalhandschuhe, Tupfer, Desinfektionsmittel, Pflaster und Natriumchlorid-Lösung zur Verdünnung des konzentrierten Impfstoffs benötigt. Da diese Materialien jedoch schnell produziert werden können, ist hier kein Engpass zu befürchten.

Lange Produktionskette für einen kurzen Nadelstich

Was mit der Forschung an einem neuen Impfstoff-Typen in Mainz begann, hat sich inzwischen zu einem Produktionsnetzwerk globalen Maßstabs entwickelt. Abhängig vom Zielort der produzierten Impfdosen werden Teilschritte an weltweit verteilten Standorten durchgeführt. In Europa ist Puurs, Belgien, der Hauptstandort für die Produktion des Corona-Impfstoffs. In den USA hat der Standort Kalamazoo im Bundesstaat Michigan diese Aufgabe. Nur auf diese Weise kann die Zuverlässigkeit des Just-in-Time-Systems sichergestellt werden.

Für den Impfling ist die Coronaimpfung nur ein kleiner Nadelstich. Dass dieser überhaupt möglich wurde, verdanken wir vielen verschiedenen Unternehmen rund um den Globus. Diese hatten zum Glück für uns alle schon vorausgeplant, als BNT162b2 noch in den Kinderschuhen, in Form von klinischen Studien, steckte.