Massenspektrometer überwacht Gefriertrocknung von Pharma-Produkten

Die Merz-Gruppe verfügt über ein Portfolio, das von Kosmetik- und Medizinprodukten bis hin zu Arzneimitteln für ästhetische und therapeutische Anwendungen reicht. Am Standort Dessau-Roßlau wird seit 2005 der Wirkstoff Botulinum-Neurotoxin Typ A (NT101) hergestellt, aseptisch als Bulk abgefüllt und anschließend lyophilisiert. Dieser Wirkstoff bildet die Grundlage für Arzneimittel zum Behandeln neurologischer Erkrankungen wie Dystonien, Spastiken, Sialorrhoe sowie für ästhetische Anwendungen. Für die Produktion setzt der Hersteller hochautomatisierte Gefriertrocknungsanlagen ein.

Eine bekannte Schwachstelle von Lyophilisatoren sind Wellschläuche zur Zirkulation des Silikonöls. Durch mechanische Belastungen aufgrund von Bewegungszyklen sowie thermische Beanspruchung durch SIP-Prozesse und Trocknung kann es zu Materialermüdung und Spannungsrissen kommen. Ein Austritt von nicht sterilem Silikonöl in Reinraumklasse A würde unmittelbar zum Produktionsabbruch sowie zu umfangreichen Abweichungsuntersuchungen und Instandhaltungsmaßnahmen führen. Um dieses Risiko zu minimieren, hat der Hersteller früher betroffene Komponenten präventiv, zyklisch ausgetauscht. Dennoch kam es in der Vergangenheit diesbezüglich zu Chargenverlusten. 

Messmethode für heterogene Anlagenstruktur

Um potenzielle Leckagen in Zukunft frühzeitig zu detektieren, hat der Hersteller Massenspektrometrie als geeignete Überwachungstechnologie untersucht. Vor diesem Hintergrund entschied er sich für ein mobiles Massenspektrometer von Pharmbiocon. 

Das eingesetzte mobile System bietet gegenüber fest integrierten Lösungen deutliche Kostenvorteile sowie eine hohe Flexibilität, da es an mehreren Anlagen eingesetzt werden kann, unabhängig vom Hersteller des Gefriertrockners. Am Standort Dessau sind vier Gefriertrocknungsanlagen aus verschiedenen Baujahren in Betrieb. Aufgrund dieser heterogenen Anlagenstruktur fiel die Entscheidung zugunsten eines mobilen Systems. Die Messungen erfolgen in monatlichen Intervallen zwischen den Produktionschargen. 

Lyocontract baut Werk für gefriergetrocknete Parenteralia

Der Auftragshersteller Lyocontract will in Ilsenburg im Harz für 50 Mio. Euro ein neues Werk für gefriergetrocknete Parenteralia in Vials errichten. Die Produktionslinie für das Abfüllen und Gefriertrocknen soll Syntegon liefern.

Das eingesetzte Massenspektrometer besteht aus drei Hauptkomponenten: einer Ionenquelle, einem Quadrupol-Massenfilter und einem Detektor. Die zu analysierenden Moleküle werden zunächst mittels Vakuumpumpe in die Gasphase überführt und anschließend ionisiert. In der Ionenquelle werden die Ionen gebündelt und in den Massenanalysator überführt, wo sie entsprechend ihrem Masse-zu-Ladungs-Verhältnis getrennt werden. Die detektierten Ionen werden im Detektor quantitativ erfasst. Der relevante Messbereich liegt zwischen Masse 1 und 100, wodurch insbesondere Silikonölbestandteile zuverlässig detektiert werden können. Für andere Anwendungsfälle sind auch Geräte mit 1 bis 200 und 1 bis 300 amu verfügbar. 

Wartungsqualität und Leckagegefahr bewerten

Die zentrale Herausforderung bestand darin, einen geeigneten Messaufbau zu definieren. Versuche zeigten, dass der Einbauort des Systems maßgeblich die Aussagekraft der Messergebnisse beeinflusst. Die besten Ergebnisse wurden bei Installation an einem freien Stutzen der Kammerwand des Gefriertrockners erzielt. Testmessungen waren die Basis für Aktions- und Warngrenzen. Die Messungen werden im Rahmen geplanter Wartungsmaßnahmen durchgeführt und die Ergebnisse über Trendanalysen bewertet. 

Das Bestimmen von Silikonöl erfolgt über charakteristische Massen im Bereich von 70 bis 76 amu. Ergänzend werden weitere Massen zur Identifikation von Additiven analysiert. Dadurch lassen sich bereits in einer Einzelmessung umfangreiche Informationen über potenzielle Leckagen gewinnen. Vergleichsmessungen vor und nach Wartungsmaßnahmen ermöglichen zudem, deren Qualität zu bewerten. In einzelnen Fällen wurden nach einer Wartung erhöhte Werte festgestellt, was auf neue Dichtmaterialien zurückgeführt werden konnte. 

Neben der Silikonöldetektion bietet die Massenspektrometrie grundsätzlich Potenzial für weitergehende Anwendungen, beispielsweise Prozessverständnis und -optimierung (Lyophilisation), Helium-Lecksuche, Reinigungsvalidierung und das Unterstützen bei Prozessentwicklungen. 

Mit dem mobilen Massenspektrometer hat der Hersteller eine zusätzliche, sensitive Überwachungsmethode etabliert, um Anlagenabweichungen frühzeitig zu erkennen. Der Gerätelieferant Pharmbiocon stellt nicht nur die Hardware bereit, sondern wartet auch mit umfassender anwendungstechnischer Beratung sowie einer Komplettlösung inklusive Installation, Inbetriebnahme, Einweisung und fortlaufender Gerätewartung, aus einer Hand auf. Für zukünftige Gefriertrocknungsanlagen sieht der Hersteller vor, auf diese Technologie zurückzugreifen und das Messkonzept weiter zu standardisieren. 

Gefriertrocknung von sterilen Arzneimittellösungen in Vials

Viele Wirkstoffe in Arzneimitteln sind in wässriger Lösung nicht lange haltbar. Sie zersetzen sich durch Hydrolyse in einem Zeitraum von Wochen, Tagen, manchmal sogar Stunden, so dass sie nicht mehr voll wirksam sind, wenn sie beim Patienten Anwendung finden sollen. Für Injektions- oder Infusionslösungen stellt das ein Problem dar.