Laborautomatisierung unter Containment-Bedingungen

Nicht zuletzt durch die Neufassung des Annex 1 der EU-GMP sind die Auflagen an Hersteller und Forschungseinrichtungen weiter gestiegen. Ausdrücklich werden nun Robotersysteme zur Einhaltung der Hygienevorgaben genannt. Dabei spielt der Aspekt des Containments eine außerordentlich wichtige Rolle, um den Schutz des Produktes sicherzustellen.

Nach der im neuen Annex 1 genannten Contamination Control Strategy (CCS) müssen die Hersteller Risiken in ihren Prozessen und Verfahren identifizieren und bewerten, Möglichkeiten zur Risikominimierung prüfen und vorbeugende Maßnahmen festlegen. Die CCS erstreckt sich u.a. auf das Design von Anlagen und Prozessen, die Räumlichkeiten und die Ausstattung. Im Mittelpunkt stehen die Risiken durch mikrobielle Kontamination Kontamination durch pyrogene oder endotoxine Partikel und die partikuläre Kontamination.

Mit Robotik neuen Herausforderungen begegnen

Die Risiken beim Umgang mit gefährlichen Substanzen sind vielfältig und von vielen Faktoren abhängig. Fehler können verheerende Folgen haben. Aber auch wirtschaftliche Aspekte müssen berücksichtigt werden, um im Markt handlungsfähig zu bleiben.

Faktor Mensch: Der zunehmende Fachkräftemangel wirkt sich auch auf das Angebot geschulter und geeigneter Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter aus. Darüber hinaus sind viele Aufgaben im Labor repetitiv und binden wertvolle Arbeitskräfte an zeitaufwendige Standardtätigkeiten. Mit der Robotik werden Aufgaben autonom durchgeführt und Mitarbeiter für komplexere und kreativere Tätigkeiten freigesetzt.

Faktor Produktivität: Automatisierte Systeme können rund um die Uhr arbeiten. So lässt sich die Ausbeute ohne zusätzliche Arbeitskräfte oder Produktionseinrichtungen durch Verlängerung der Betriebszeiten steigern. Das kann auch die Zeit bis zur Markteinführung neuer biotechnologischer oder pharmazeutischer Produkte verkürzen. Neue Entwicklungen erreichen früher die Marktreife und sichern die damit verbundenen Wettbewerbsvorteile.

Faktor Konsistenz: Die Präzision der Robotik in der Laborautomatisierung ermöglicht es, Experimente mit einer Konsistenz durchzuführen, die manuell kaum zu erreichen wäre. Dies verbessert die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und trägt zur Validität wissenschaftlicher Studien bei. Für die Produktion bedeutet es die zuverlässige Einhaltung vorgegebener Standards.

Containment in der Laborautomatisierung

Die Automatisierung bietet in allen Bereichen des Laborbetriebs von medizinischen Anwendungen bis zur Mikrobiologie und der Forschung mit zellbiologischen Aufgabenstellungen viele Anwendungsmöglichkeiten. Von der Lagerlogistik für Laborware und Probengefäße über die Filtration und Inkubation bis hin zur Detektion von Kolonien ist der gesamte Workflow mit Robotern automatisierbar. Dabei ist der Einsatz von Robotik nicht nur bei großen Losgrößen sinnvoll, sondern kann schon bei kleinen Batches effizient sein. Der verstärkte Einsatz von Robotiklösungen markiert einen ökonomisch sinnvollen Weg zu mehr Sicherheit.

Wo mit hochaktiven und potenziell gefährlichen Substanzen gearbeitet wird, ist ein effektives Containment unerlässlich. Automatisierte Isolatoren und geschlossene Systeme ermöglichen es, dass selbst hochpotente Substanzen sicher gehandhabt werden können, ohne die Gesundheit des Personals oder die Integrität des Produkts zu gefährden. Die Anwendungsmöglichkeiten im Labor sind sehr vielseitig:

• Magazinieren von Behältnissen und Proben, Öffnen und Schließen von Gefäßen, Dosieren von Feststoffen und Flüssigkeiten unterschiedlicher Viskositäten bis in den Kleinstmengenbereich
• Aufbereiten der Proben durch Mischen, Schütteln, Zentrifugieren, Erhitzen oder Kühlen
• Liquidhandling mit Pipetten und verschiedensten Pumpensystemen
  Automatisierte Kultivierung von verschiedenen Zelllinien in Nährmedien für Asseys und Screening unter Reinraumbedingungen
• Zellwachstum und Ernte in verschiedenen Gefäßen wie Mikrotiterplatten, Petrischalen, Flaschen oder Multilayergefäßen
• Kultivierung von Zelllinien in verschiedenen Gefäßen: Inkubation, Medienwechsel, Splitten und Ernten, Zentrifugation,
• Zellzählung und Konfluenzüberwachung
• Einwiegeprozesse, Pipettierautomation und Abfüllung.

Ob für Aufgaben im Bereich Research, dem Anlegen von Gewebekulturen, der Probenvorbereitung, der zellfreien Bioproduktion oder in der Analytik – Laborautomatisierung kann auch für den wissenschaftlichen Fortschritt und die Effizienzsteigerung in Life Sciences und Biotechnologie entscheidend sein. Die Suche nach neuen pharmazeutischen Wirkstoffen, Impfstoffen und therapeutischen Antikörpern ist sehr aufwendig und mit hohen Kosten verbunden. Weltweit wird an innovativen Verfahren geforscht, die der Therapie von Erkrankungen, der nachhaltigen Rohstoffsynthese oder der Energiegewinnung dienen. Erst die Laborautomatisierung ermöglicht, dass wissenschaftliche Entwicklungen schnell von der Grundlagenforschung zur praktischen Anwendung kommen. Ohne moderne Analyseautomaten ist die wirtschaftliche Durchführung dieser vielfältigen Prozesse nicht denkbar, weil es in Zukunft immer mehr auf geringe Testkosten, schnelle Verarbeitung und leichte Interaktion mit LIS/HIS-Systemen ankommt.

Anwendungen in der Pharmazie

Besonders bei Arzneimitteln in flüssiger Form stellt die aseptische Herstellung und Abfüllung eine besondere Herausforderung dar. Während pulverige Substanzen weniger kritisch in der Verarbeitung sind, ist dies bei flüssigen Darreichungsformen deutlich komplexer. Pulver lassen sich besser vor dem Verpacken sterilisieren als beispielsweise biotechnisch hergestellte Liquida, die zur Injektion vorgesehen sind. Diese Substanzen gehen direkt in die Blutbahn über, wohingegen Pulver oder Tabletten häufig erst in der Darmpassage ihre Wirkung entfalten, nachdem diese „natürlich“ im Magen des Patienten von eventuell verbliebenen Keimen befreit worden sind. Die aseptische Abfüllung in einem automatisierten Prozess, wie im nachfolgenden Beispiel dargestellt, wird in Zukunft ebenso an Bedeutung gewinnen, wie eine personalisierte Medizin oder die wirtschaftliche Entwicklung und Synthese neuer Wirkstoffe. Nicht zuletzt muss hier auch der Aspekt des Kostendrucks im Gesundheitswesen mitberücksichtigt werden.

Die Abfüllung von Vials mit Injektionslösungen stellt hohe Anforderungen an Qualität, Sicherheit und Flexibilität. Der Prozess erfolgt in der Regel in Reinräumen, die eine kontrollierte Umgebung mit geringer Partikel- und Keimbelastung bieten. Für kleine Losgrößen ist die Abfüllung mit konventionellen Anlagen oft unwirtschaftlich und zeitintensiv, da sie einen großen Rüstaufwand und einen hohen Materialeinsatz verursachen. In einem von Weiss Pharmatechnik und Goldfuß Engineering gemeinsam konzipierten System simuliert eine Roboter-gestützte Abfüllanlage beispielshaft für kleine Losgrößen, wie eine automatisierte und präzise Abfüllung von Vials mit einer individuellen Injektionslösung effizient und sicher erfolgen kann.

Die Anlage besteht aus einer Sicherheitswerkbank gemäß ISO 5 bzw. Klasse A Reinraumbedingungen mit einem integrierten Roboter in Pharmaausführung. Der Roboter nimmt mit seinem Dreifachgreifer nacheinander den Stopfen, den Deckel sowie das leere Vial aus den Magazinen auf. Zunächst wird das Vial in der Abfüllstation platziert, wo es über eine Dosierpumpe mit Injektionslösung befüllt wird. Eine integrierte Präzisionswaage mit der Genauigkeit von 0,1 mg überprüft gravimetrisch den Füllstand der Vials. Ein Regelalgorithmus minimiert die Abfülltoleranzen der Charge. Nach der Abfüllung wird vom Roboter direkt der Stopfen eingesetzt und das verschlossene Vial in die Verschlussstation transportiert. Dort wird die Kappe auf das Vial aufgesetzt und mit
einem Werkzeug vercrimpt. Optische Sensoren überwachen jeweils die exakte Positionierung von Stopfen und Verschlusskappe.

Zuletzt setzt der Roboter das fertig abgefüllte und verschlossene Vial in das Ausgabemagazin. Abhängig von den Volumina dauert das Abfüllen und Verschließen eines Vials rund 30 Sekunden.

Die Sicherheitwerkbank bietet eine laminare Luftströmung, die dem First Air Prinzip gemäß Neufassung des EU-GMP Annex 1 „Manufacture of Sterile Medicinal Products“ folgt. Diese Anlagen lassen sich modular aufbauen, die Durchsatzzahlen sind nach Bedarf skalierbar.

Gebündelte Kompetenz

Weiss Pharmatechnik ist ein kompetenter Anbieter von anspruchsvollen Reinluft- und Containment-Lösungen. Das Produktprogramm umfasst unter anderem Barrier-Systeme, Laminar-Flow-Anlagen, Sicherheitswerkbänke, Isolatoren, Schleusensysteme und Stabilitätsprüfsysteme. Zusammen mit dem auf Robotiklösungen spezialisierten Unternehmen Goldfuß Engineering werden Automatisierungssysteme für die unterschiedlichsten Aufgabenstellungen unter Containment-Bedingungen in Biotechnologie- und Pharmalaboren entwickelt.