Zwischen Labor und Linie

Ob Pharmazeutika oder Nahrungsergänzungsmittel: Wer Tabletten herstellt, steht unter Zeitdruck. Jeder Monat, der in der Entwicklung verloren geht, verzögert die Markteinführung und kostet Geld. Besonders kritisch wird es, wenn Probleme erst spät sichtbar werden, etwa beim Übergang vom Labor- in den Produktionsmaßstab. Die Lösung liegt in einem Ansatz, der Entwicklung, Prozessverständnis und Technologie von Beginn an eng verzahnt. Prozesspartner Fette Compacting setzt mit seinem breiten Portfolio an R&D Solutions deshalb auf eine durchgängige Prozesspartnerschaft: von der ersten Formulierungsidee bis zur validierten Serienproduktion.

Das methodische Fundament bildet Quality by Design (QbD). Der Ansatz stellt sicher, dass Produktqualität nicht erst am Ende der Fertigung geprüft, sondern bereits während der Entwicklung integriert wird. Im Zentrum steht das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen kritischen Materialeigenschaften (CMAs), kritischen Prozessparametern (CPPs) und geforderten Qualitätsmerkmalen des Endprodukts (CQAs). Wer diese drei Dimensionen versteht, kann einen Design-Space definieren: jenen Parameterbereich, in dem die Produktion zuverlässig läuft und die Tabletten stets die gewünschte Qualität aufweisen.

Der Fingerabdruck des Pulvers

Am Anfang steht dabei die Frage: Wie verhält sich dieses Pulver? Partikelgrößenverteilung, Fließverhalten, Feuchtigkeitsgehalt und Verdichtungseigenschaften bestimmen, ob sich eine Formulierung später zuverlässig verpressen lässt. Diese kritischen Materialeigenschaften bilden das Fundament für alle weiteren Entscheidungen.

Mittels Laserbeugungsspektroskopie lässt sich die Partikelgrößenverteilung bestimmen, ergänzende Verfahren erfassen Fließeigenschaften und Schüttdichte. Die Verdichtungsanalyse mit der Anlage F-Lab 10 von Fette Compacting untersucht darüber hinaus, wie sich Pulver unter verschiedenen Presskräften verhalten. Das gelingt bereits mit kleinsten Probenmengen, was gerade bei teuren Wirkstoffen oder in frühen Entwicklungsphasen von Vorteil ist. So entsteht ein detailliertes Pulverprofil als Basis für die Formulierungsarbeit.

Formulierung auf Datenbasis

Aus der Materialkenntnis soll eine Rezeptur entstehen, die sich zu einer hochwertigen Tablette verpressen lässt. Welche Hilfsstoffe und Maschinenkonfigurationen passen? Die Qualified-Experts-Database (QED) liefert die Antwort. Die KI-gestützte Wissensplattform bündelt Erfahrungswerte aus mehr als 75 Jahren Tablettiertechnologie. Sie verknüpft die drei zentralen Einflussgrößen von Quality by Design: Materialeigenschaften, Prozessparameter und Qualitätsmerkmale des Endprodukts. Auf Basis eines patentgeschützten Verfahrens liefert die QED konkrete Empfehlungen für die optimale Maschinenkonfiguration, etwa die Auswahl aus über 500 möglichen Füllsystem-Varianten. So lassen sich aufwendige Versuchsreihen reduzieren und Entwicklungszyklen beschleunigen, noch bevor physische Tests auf der Produktionsanlage stattfinden.

Produktionsrealität vor dem Produktionsstart

Was im Kleinen funktioniert, kann im Großen scheitern. Der Übergang in den Produktionsmaßstab gilt als eine der größten Unsicherheiten in der Entwicklung. Veränderte Durchsatzraten und Maschinendynamiken können einen stabilen Prozess aus dem Gleichgewicht bringen. Softwarebasierte Simulatoren liefern zwar wertvolle Hinweise auf das Prozessverhalten, benötigen bei komplexen Pulverprozessen jedoch zahlreiche Annahmen und sorgfältige Validierung. Jede Umrechnung zwischen den Maßstäben bringt zudem eigene Unsicherheiten mit sich.

Emulatoren verfolgen einen grundlegend anderen Ansatz. Sie bilden einzelne Prozesseinheiten der Produktionslinie physikalisch exakt nach, mit identischer Mechanik, Sensorik und Bedienoberfläche. Was auf dem Emulator entwickelt wird, lässt sich ohne zusätzliche Skalierungsschritte auf die Produktionsanlage übertragen. Dabei ist der Materialeinsatz minimal, das Pulver kann teils mehrfach verwendet werden, und die Produktionsanlagen bleiben für die kommerzielle Fertigung verfügbar. Entlang der Prozesskette der kontinuierlichen Direktverpressung kommen drei Emulatoren zum Einsatz, die jeweils einen definierten Prozessabschnitt abdecken.

Der FE-CPS-Process-Emulator repliziert den Dosierprozess des kontinuierlichen Verarbeitungssystems FE-CPS, indem er identische Loss-in-Weight-Dosierer und automatische Nachfüllsysteme nutzt. Dosierparameter, Schneckentypen, Nachfüllstrategien und Rezepturkonfigurationen lassen sich testen und optimieren. Über eine externe Auffangwaage kann zudem die Dosiergenauigkeit des Feeders verifiziert werden.

Der EPAT-Emulator führt Tabletten mit exakt derselben Bewegungsbahn und Geschwindigkeit am TU-Sensor (Tablet Uniformity) vorbei wie die spätere Produktionstablettenpresse. Auf Basis der Nahinfrarot-Spektroskopie lassen sich chemometrische Modelle unter maßstabsgetreuer Produktionsdynamik entwickeln und optimieren. Das schafft die Grundlage für zuverlässige In-Line-Messungen kritischer Qualitätsmerkmale.

Der EPAT-BU-Emulator bildet das Verhalten von Pulver im Füllsystem einer Tablettenpresse nach und ermöglicht es, Methoden zur Bestimmung der Mischhomogenität zu entwickeln und zu validieren, ohne dass eine vollständige Tablettierung des Pulvers erforderlich ist. Während des emulierten Füllvorgangs misst der integrierte BU-Sensor (Blend Uniformity) die Eigenschaften des Pulvers mittels Nahinfrarot-Spektroskopie. In Kombination mit chemometrischen Modellen wird so eine zuverlässige Prognose über die Gleichmäßigkeit der Mischung und Wirkstoffkonzentration möglich. Das spart nicht nur Material und Zeit, sondern erlaubt auch die Weiterverwendung des Pulvers für nachfolgende Untersuchungen.

Frühwarnsystem für die Produktion

Besonders wertvoll ist die Möglichkeit, Grenzbereiche und Störszenarien gezielt zu untersuchen. Steht etwa ein Rohstofflieferantenwechsel an oder verändert sich die Partikelgröße eines Inhaltsstoffs, kann das Verhalten des neuen Materials produktionsnah geprüft werden, bevor die Umstellung in die laufende Fertigung überführt wird. Dank der drei Emulatoren lassen sich Prozessgrenzen ausloten und robuste Prozessfenster abstecken.

Ist der Prozess in die Serienproduktion überführt, übernimmt die eingebettete Prozessanalysetechnologie (EPAT) die laufende Qualitätssicherung. Mittels Nahinfrarot-Spektroskopie misst das System Qualitätsmerkmale wie den Wirkstoffgehalt zerstörungsfrei und in Echtzeit. Abweichungen werden sofort erkannt, nicht konforme Tabletten umgehend aussortiert. Die zuvor auf dem EPAT-Emulator validierten chemometrischen Modelle bilden die methodische Grundlage dieser In-Line-Kontrolle.

Die Komplexität moderner Tablettenherstellung erfordert ein Umdenken: weg vom reinen Maschinenkauf, hin zu einer Partnerschaft, die den gesamten Entwicklungsprozess umfasst. Emulatoren spielen in diesem Prozess eine verbindende Rolle, denn sie liefern konsistente Daten, die sich ohne Skalierungsbrüche in die Serienfertigung überführen lassen. In Kombination mit fundierter Materialcharakterisierung, datengestützter Formulierungsarbeit und Echtzeitkontrolle entsteht ein Ansatz, der Schnittstellen reduziert und Projektlaufzeiten verkürzt. Das Ergebnis: eine solide Basis für robuste Produktionsprozesse.