KI hilft Enzymen auf die Sprünge
Maschinelles Lernen verbessert Design von Biokatalysatoren
Enzyme mit spezifischen Funktionen gewinnen in vielen Bereichen immer mehr an Bedeutung. Mit einer neuen KI-Methode lassen sich artifizielle Biokatalysatoren konstruieren, die deutlich schneller, stabiler und vielseitiger einsetzbar sein sollen.
Greg Williams
Die Technologie namens Riff-Diff (Rotamer Inverted Fragment Finder–Diffusion) erlaubt es, die Proteinstruktur erstmals gezielt um das aktive Zentrum herum aufzubauen, anstatt eine passende Struktur aus bestehenden Datenbanken zu suchen. Die resultierenden Enzyme sind nicht nur deutlich aktiver als bisherige artifizielle Enzyme, sondern auch stabiler. Vorgestellt wurde die Methode von Forschenden der TU Graz und der Universität Graz in einer im Dezember im Wissenschaftsjournal Nature publizierten Studie.
Hocheffiziente Biokatalysatoren
„Statt das Pferd von hinten aufzuzäumen und Datenbanken danach abzugrasen, welche Struktur zu einem aktiven Zentrum passt, können wir Enzyme für chemische Reaktionen nun effizient und präzise im One-Shot-Verfahren von Grund auf gestalten“, sagt Gustav Oberdorfer vom Institut für Biochemie der TU Graz, dessen ERC-Projekt Helixmold eine wesentliche Grundlage für diesen Durchbruch war. Erstautor Markus Braun ergänzt: „Die jetzt herstellbaren Enzyme sind hocheffiziente Biokatalysatoren, die dank ihrer Stabilität auch in industriellen Umgebungen zum Einsatz kommen können. Das reduziert den bislang notwendigen Screening- und Optimierungsaufwand drastisch und macht das Enzymdesign für die breitere biotechnologische Gemeinschaft zugänglicher.“
Möglich wurde dieser Fortschritt durch neue Entwicklungen im Machine Learning, die das Design wesentlich komplexerer Strukturen erlauben als frühere Verfahren. Riff-Diff kombiniert mehrere generative Machine-Learning-Modelle mit atomistischer Modellierung. Zunächst werden strukturelle Motive von Proteinen rund um ein aktives Zentrum platziert, anschließend generiert das mit Proteindaten trainierte Modell RF-Diffusion die vollständige Proteinmolekülstruktur. Dieses Gerüst verfeinern die Forschenden mittels weiterer Modelle Schritt für Schritt, sodass die chemisch aktiven Elemente hochpräzise darin platziert sind – in hochauflösenden Strukturen wurde eine Präzision auf Angström-Niveau (1 Angström entspricht 0,1 nm) erreicht.
Abkürzung für die Evolution
Wie gut die Methode funktioniert, bestätigte das Team erfolgreich im Labor: Bereits aus 35 getesteten Sequenzen konnten aktive Enzyme für unterschiedliche Reaktionstypen erzeugt werden. Die neuen Katalysatoren waren bedeutend schneller als frühere computergestützte Designs. Zudem zeigten die neuen Enzyme eine hohe thermische Stabilität und blieben fast alle bis über 90 °C gefaltet, was besonders für den Einsatz im industriellen Bereich relevant ist. Co-Erstautor Adrian Tripp sagt: „Die Natur bringt durch Evolution zwar selbst eine große Zahl an Enzymen hervor, doch das braucht Zeit. Mit unserem Ansatz können wir diesen Prozess massiv beschleunigen und so dazu beitragen, industrielle Prozesse nachhaltiger zu machen, gezielte Enzymtherapien zu entwickeln und die Umwelt sauberer zu halten.“
