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1: Ziel der Entwicklung der Mühlenbaureihe Dyno-Mill Pharma war ein Pharmamühlenkonzept welches durch eine modulare Bauweise flexibel an die Anforderungen der Arzneimittelhersteller angepasst werden kann. Im Bild: Dyno-Mill Multi Lab in CIP/SIP Ausführung. (Bild: WAB Group)

  • Durch das Vermahlen von Wirkstoffpartikeln wird deren Oberfläche größer. Unterhalb von 1 µm nimmt die Oberfläche überproportional zu.
  • Das Nassvermahlen hat gegenüber dem trockenen Vermahlen deutliche Vorteile: Es entsteht kein Staub und die Mühle ist einfacher zu reinigen.
  • Die Rührwerkskugelmühlen der Baureihe Dyno-Mill sind modular aufgebaut und können flexibel an die Anforderungen der Arzneimittelhersteller angepasst werden.

Wegen der vermehrten Verwendung dieser Technik wurden neue Maschinenstandards entwickelt und am Markt etabliert.

Durch das Vermahlen von Wirkstoffen werden Partikel verkleinert, wodurch die Oberflächen der Wirkstoffe größer werden. Dabei nimmt die Oberfläche von Partikeln unterhalb von einem Mikrometer überproportional stark zu. Dieser Submikronbereich kann nur durch die Nassmahltechnik erschlossen werden. Die vergrösserten Oberflächen ermöglichen bei geeigneten Wirkstoffen signifikante Verbesserungen, z.B. eine

  • bessere Bioverfügbarkeit,
  • bessere Dosierbarkeit,
  • geringere Streuung der Wirkung von Patient zu Patient,
  • reduzierte Wirkstoffdosierung in der Darreichungsform,
  • geringere Sedimentation der Wirkstoffsuspension,
  • leichtere Verarbeitbarkeit.
2 Abb1 DYNO-MILL Mahlkammer

2: Die Rührwerkskugelmühle zeichnet sich durch eine geschlossene Bauweise aus. Im Bild: Aufbau der Mahlkammer. (Bild: WAB Group)

Der Nasszerkleinerungsprozess mit Rührwerkskugelmühlen

Die Mahlkammer (Ziffer 1 in Bild 2) ist mit kugelförmigen Mahlkörpern gefüllt. Die Mahlkörper werden durch Rührorgane (2) in Bewegung gesetzt. In pharmazeutischen Anwendungen haben diese Mahlkörper üblicherweise einen Durchmesser von 0.1 mm bis 1.0 mm und bestehen meist aus Yttrium stabilisiertem Zirkonoxid. Eine Mahlkammer kann (je nach Mahlraumvolumen und Füllgrad) mehrere Millionen Mahlkörper enthalten. Die Bewegungsenergie der Mahlköper mit ihren fortlaufenden Kollisions- und Scherprozessen sorgt für die Zerkleinerung der Partikel in der Wirkstoffsuspension die durch die Mahlkammer gepumpt wird (in Bild 2: 3 Produkteinlauf, 4 Produktauslauf).

Geschlossene Bauweise schützt das Bedienpersonal

Im Gegensatz zum Trockenvermahlen bietet die Nassmahltechnik mit Rührwerkskugelmühlen Vorteile beim Schutz des Bedienpersonals und der Anlagensicherheit. Die Produktion findet in einem geschlossenen System statt und ist vollkommen staubfrei. Dies ist besonders beim Verarbeiten von hochaktiven Stoffen vorteilhaft. Da in der flüssigen Phase gearbeitet wird, entstehen ausserdem fast keine Produktverluste. Ziel der Entwicklung der Mühlenbaureihe Dyno-Mill Pharma war ein Pharmamühlenkonzept welches durch eine modulare Bauweise flexibel an die Anforderungen der Arzneimittelhersteller angepasst werden kann. Die Baureihe sollte den ganzen Produktionsbereich abdecken: von der manuellen Kleinstproduktion oral verabreichter Wirkstoffe bis hin zur vollautomatisierten Anlage für die sterile Vermahlung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Dazu wurden im ersten Schritt die seit Jahrzehnten in der Pharmaindustrie eingesetzten DynoMill Rührwerkskugelmühlen analysiert, die heutigen Kundenanforderungen erfasst und die Ergebnisse in einem detaillierten Pflichtenheft definiert. Zur Umsetzung des Pflichtenheftes wurde in einem interdisziplinären Team mit Experten aus der Pharmaindustrie, Qualifizierung, Hygienic Design, Reinigung und Sterilisierung, Automatisierung und Validierung gearbeitet.

Eine besondere Herausforderung bei der Entwicklung der Pharmamühle war die optimale Reinigung und Sterilisierung der Rührwerke, der doppeltwirkenden Gleitringdichtung, des Separationssystems und der Mahlkörper. Die CIP/SIPFunktionalität erforderte ein hygienisches Design auf höchstem Niveau. Dabei wurden die Richtlinien der European Hygienic Engineering & Design Group (EHEDG) konsequent umgesetzt. Anschliessend wurden die integrierten Prozesse Cleaning-In-Place (CIP) und Sterilisation-In-Place (SIP) als Steuerungsmodul automatisiert. Nach Abschluss des Entwicklungsprojektes wurde die Mühle in CIP/SIP-Ausführung von unabhängigen Gutachtern des Fraunhofer-Instituts untersucht und bewertet. Dabei kamen Validierungsverfahren nach dem neusten Stand der Technik zur Anwendung:

  • Die Reinigbarkeit im geschlossenen Zustand (CIP) wurde sowohl mittels Fluoreszenztests als auch durch die Analyse der letzten Spülung nach der Abreinigung von realer Biomasse erfolgreich validiert.
  • Die Wirkung der Dampfsterilisation im geschlossenen System (SIP) wurde durch die Untersuchung von vorher mit realen Keimen kontaminierten Oberflächen untersucht und erfolgreich validiert.

3 Abb2 API_Particle_Size_Distribution

3: Partikelgrössenverteilung eines Wirkstoffes nach der Prozessoptimierung mit dem Kunden. (Bild: WAB Group)

Spezifisches Qualifizierungskonzept

Basis für die kundenseitige Validierung seiner Anlage und Einhaltung der GMP ist das maschinenspezifisch entwickelte Qualifizierungskonzept. So wird vom Pflichtenheft des Kunden (URS) bis hin zur Installation- und Operation-Qualifikation (IQ/OQ) eine lückenlose Dokumentation gewährleistet. Das WAB-Qualifizierungskonzept beinhaltet die folgenden Elemente:

  • Pflichtenheft (URS)
  • Design Qualification (DQ)
  • Factory Acceptance Test (FAT)
  • Site Acceptance Test (SAT)
  • Installation-/Operation-Qualification (IQ/OQ)

Produktspezifischer Reinigungs, Sterilisations und Produktionsprozess

Entscheidend für die finale Produktqualität ist aber auch die produktspezifische Bestimmung der geeigneten Prozessparameter. Qualität, Grösse und Menge der Mahlkörper, die Umfangsgeschwindigkeit der Rührorgane, der Produktdurchsatz und vieles mehr beeinflussen maßgeblich die Partikelgrößenverteilung und die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Neben der Eignung einer Rührwerkskugelmühle für eine Anwendung ist daher die Erfahrung und Unterstützung des Herstellers bei der Implementierung der Lösung ein wichtiges Kriterium. Bei den Pharmamühlen in CIP/SIP-Ausführung wird in Zusammenarbeit mit dem Anwender auch ein produktspezifischer Reinigungs- und Sterilisationsprozess entwickelt. In diesem Prozessschritt kann auf die Erfahrungen aus der Validierung durch die unabhängigen Gutachter zurückgegriffen und wertvolle Zeit bei der Implementierung gespart werden.

Automatisierte Steuerungslösungen sind in vielen pharmazeutischen Produktionsprozessen unabdingbar. Die automatisierte Steuerungstechnik verringert das Risiko von Fehlbedienungen und reduziert die Präsenz von Bedienungspersonal während kritischer Produktionsprozesse. Eine automatisierte Steuerung vereinfacht darüber hinaus die automatische und lückenlose Sicherung aller Prozessdaten. Mit dem Modul „WAB Skada“ bietet die WAB-Group für diese Aufgabe eine komfortable und 21 CFR Part 11 konforme Lösung an. Die übersichtliche und intuitiv zu bedienende Steuerung einer Rührwerkskugelmühe für Pharmaanwendungen vereinfacht die Validierung nach dem oben beschriebenen Qualifizierungskonzept.

Die Autoren:

Michael Bannwarth, Head of Sales and Marketing,
Michael Stebler, Area Sales Manager,
beide Willy A. Bachofen

 

 

Powtech, Halle 3 – 129

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