Inline-Verdünnungsanlage für Puffer mit Membrandosierpumpen

Von seltenen Krankheiten bis hin zu chronischen Indikationen: Der Bedarf an Medikamenten auf Oligonukleotid-Basis nimmt stetig zu. Die Hersteller aktiver pharmazeutischer Wirkstoffe (API) sehen sich daher mit der Aufgabe konfrontiert, die eigenen Produktionsprozesse besser und robuster skalierbar zu machen, ohne dabei Qualitätseinbußen oder Wirtschaftlichkeit zu riskieren.

Um der erhöhten Nachfrage zu begegnen, beliefert der Pumpen- und Anlagenhersteller Lewa den Pharmazulieferer Bachem mit einer neuen Inline-Verdünnungsanlage, um die Produktionskapazitäten am Hauptstandort Bubendorf in der Schweiz im bislang größten Produktionsgebäude des Unternehmens auszuweiten. Mit der Anlage lassen sich Verdünnungslösungen präzise und flexibel dosieren – mit Volumenströmen von 40 bis zu 2.500 l/h.

Diesen großen Stellbereich benötigt der Pharmazulieferer, um während des nachgeschalteten Aufreinigungsprozesses automatisiert und kontinuierlich wechselnde Pufferlösungen bereitzustellen. Fünf robuste und für den Einsatz in Pharma-Anwendungen ausgelegte Membrandosierpumpen vom Typ Ecodos Hygienic sorgen dafür, dass der gesamte Aufreinigungsprozess für die Wirkstoffherstellung zuverlässig und reproduzierbar erfolgt.

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Pufferlösungen flexibel verdünnen

Feinchemikalien für Biopharmazie und pharmazeutische Wirkstoffe werden im sogenannten Downstream-Processing durch Chromatographie- und Filtrationsverfahren aufgereinigt. Dazu werden Pufferlösungen mit sehr genauen Mischverhältnissen hergestellt, wobei die jeweilige Rezeptierung der einzelnen Lösungen sehr variabel sein muss. Da der Bedarf an APIs eine steigende globale Nachfrage erfährt, müssen diese Prozessschritte zunehmend automatisiert und in komplette Produktionslinien integriert werden. Auf diese Weise lassen sich Pufferlösungen direkt vor Ort und je nach Bedarf an spezifischen Verdünnungen aus bereitgestellten Konzentraten mischen, sodass der gesamte Herstellungsprozess bei gleichzeitig reduziertem Platzbedarf beschleunigt wird.

„Eine der größten Herausforderungen bei der Inline-Verdünnung ist das Aufrechterhalten konstant reproduzierbarer Qualität des jeweils benötigten Puffers“, weiß Pietro Pettoruto, Managing Director von Lewa Switzerland. Dafür ist es essenziell, unter anderem die Durchflussmengen und die daraus resultierenden Verdünnungsverhältnisse präzise zu kontrollieren. Die eingesetzten Pumpen müssen dabei hygienegerecht und robust sowie für den Dauereinsatz ausgelegt sein. Um detailliertes Wissen und Erfahrung beim genauen Dosieren und Mischen zu nutzen, hat der Pharmazulieferer den Pumpenhersteller mit dem Bereitstellen einer entsprechenden Anlage für das neue Produktionsgebäude in Bubendorf beauftragt.

Breiter Stellbereich für Volumenströme

„Bei dem innovativen Anlagenkonzept handelt es sich um eine kundenspezifische Inline-Verdünnungsanlage, die als Package Unit für den Downstream-Prozess in der komplexen Oligonukleotid-Herstellung konzipiert wurde“, ergänzt Roland Schwab, verantwortlich für Systeme im Bereich Sales Process Industry & Downstream beim Pumpenhersteller. Die Anlage verfügt über jeweils fünf Prozesseingänge und -ausgänge sowie vier Ableitungen, um einen flexiblen und fortlaufenden Medientransport zu ermöglichen. Aufgrund spezieller Kundenanforderungen ist die Anlage für den Einsatz in Ex-Zone 2 ausgelegt. Die Inline-Verdünnungsanlage stellt Pufferlösungen mit hoher Genauigkeit für eine semikontinuierlich arbeitende Chromatographie-Anlage bereit.

„Da bei der Herstellung der Verdünnungslösungen sehr unterschiedliche Volumenströme benötigt werden, hat Bachem in seiner Spezifikation vorgeschrieben, dass Volumenströme von minimal 40 l/h und maximal 2.500 l/h umsetzbar sind“, bestätigt Pettoruto. Um diesen großen Stellbereich flexibel abdecken zu können, sind insgesamt fünf Pumpen vom Typ Ecodos Hygienic in die Anlage integriert, die über mechanisch angelenkte mehrlagige Sandwich-Sicherheitsmembranen angetrieben werden. Dadurch wird ausgeschlossen, dass es zu Kontamination mit beispielsweise Hydrauliköl kommen kann.

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Auch für hochkorrosive und entzündliche Fluide

Aufgrund der GMP-Umgebung hat der Pumpenhersteller Hygienic-Ausführungen mit durchgängig zertifizierten Konstruktionsmaterialien (FDA, USP) gewählt, bei denen alle fluidberührten metallischen Teile elektropoliert sind und eine Oberflächenrauigkeit von Ra ≤ 0,5 µm besitzen. Aufgrund des hygienegerechten Designs, das nahezu vollständig Toträume vermeidet, lassen sich die Pumpen sehr leicht – ohne vorige Demontage – im Cleaning-in-place-Prozess (CIP) reinigen. Darüber hinaus wurden Edelstahl 1.4435 mit geringem Deltaferritgehalt und der sehr korrosionsbeständige Edelstahl 1.4529 (äquivalent zu AL-6XN) als Werkstoffe verwendet. Dadurch sind die Pumpen auch für die Förderung von hochkorrosiven und entzündlichen Fluiden bei der Oligonukleotid-Herstellung langfristig geeignet.

Einen großen Anteil daran hat auch die patentierte vierlagige PTFE-Sandwichmembran: Sie ist extrem stabil und sorgt dafür, dass selbst im Fall eines Membranbruches ein Weiterbetrieb möglich und somit eine hohe Prozesssicherheit gegeben ist. Die eingebaute Membranbruch-Signalisierung meldet sofort im Betrieb eine entsprechende Störung, ohne dass die weitere Prozesslinie kontaminiert wird.

Das Herstellen der Pufferlösungen im chromatographischen Umfeld erfordert, die Flussmengen der einzelnen Pumpenstränge genau einzuhalten. Die Volumenströme werden mit Masse-Durchflussmessern ermittelt und über die Drehzahlregelung der Dosierpumpen exakt auf den spezifizierten Sollwerten geregelt. Zur Kontrolle der Prozessbedingungen werden zusätzlich der pH-Wert und die Leitfähigkeit online überwacht.

Die beschriebene Inline-Verdünnungsanlage ist nicht das erste Projekt, das der Pumpenhersteller für den Pharmazulieferer realisiert hat. „Wir sind schon mehrere Jahre Partner von Bachem und haben unterschiedliche Pumpen nach speziellen Kundenanforderungen geliefert“, sagt Pettoruto. So arbeiten Chromatographie-Anlagen an den anderen Standorten bereits mit gleicher bewährter Technik: Ecodos-Pumpen im Hygienic-Design. Für Anwendungen im klassischen Pharmabereich mit höheren Druckstufen kamen Ecoflow-Modelle zur Anwendung.