Neuer Batch-Prozess zur Granulation von Pharma-Feststoffen

Als traditionelle Granulationslinie (Bild 2) wird in der pharmazeutischen Industrie die Aneinanderreiung der Prozesse High-Shear-Feuchtgranulation mit Wasser oder einem anderen Bindemittel, dem Hinzufügen zusätzlicher Bestandteile, Feuchtsiebung und Wirbelschichttrocknung die weitere Schmierung und die endgültige Verpressung bezeichnet. Gebräuchliche Hilfsstoffe sind Verdünnungsmittel, Bindemittel, Zerfallsmittel und Schmiermittel, stabilisierende Mittel und Pigmente können ebenfalls hinzugefügt werden. Dazu gehören mikrokristalline Cellulose (MCC), Lactose und Stärke. Bislang sind für diese Prozessfolge drei Anlagen notwendig, die im Produktionsraum viel Platz benötigen und häufig in zwei getrennten Prozessräumen aufgestellt sind.

Neuer pharmazeutischer Prozess kombiniert zwei Batch-Verfahren

Der neue Batch-Prozess Twinpro, der mit dem Achema Innovation Award in der Kategorie Pharmatechnik ausgezeichnet wurde, vereint die Prozesse Mischen, Granulieren inkl. Zerhacken und Trocknen. Hierzu sind im Prozesseinsatz ein verschließbarer Boden, ein Rührwerk, ein Zerhacker und eine Sprühdüse untergebracht. Für die zur Granulation notwendige Binderflüssigkeit stehen grundsätzlich die Düsenkonfigurationen Top Spray oder Tangential Spray zur Auswahl. Diese ermöglichen die Umsetzung des bewährten Sprühprozesses aus der High -Shear-Granulation. Die Behältergeometrie basiert auf der des High-Shear-Granulierers der VG-Baureihe. In diesem befindet sich das Rührwerk. Zusätzlich kommt ein doppelter Zerhacker für die Granulation zum Einsatz, der darüber hinaus die Feuchtsiebung zwischen Granulation und Trocknung ersetzt.

Zur Trocknung wird die Bodenplatte abgesenkt, wodurch die Trocknungsluft in das Produkt geleitet wird. Das Produkt wird somit direkt im Anschluss an die Granulation getrocknet, ein Produkttransfer zwischen einzelnen Prozessen wird überflüssig, was eine deutliche Zeitersparnis bewirkt.

„Diese Prozess-Fusion ermöglicht es, auf die Nasssiebung und den Produkttransfer zu verzichten. Dadurch entfällt ein Prozessschritt“, verdeutlicht Christian Knopf, Project Manager New Technologies & Product Design. Durch die Reduktion von vormals drei Prozessanlagen auf nun eine konnte die Prozesszeit gegenüber der klassischen Batch-Granulationslinie um rund 20 % gesenkt werden. Zudem sinken die Installations- und Gebäudekosten. „Indem wir zwei Prozesse miteinander kombiniert haben, ist ein neuer Batch-Prozess entstanden. Das ist eine komplett neue Technologie, die eine traditionelle Granulationslinie ersetzen kann“, konkretisiert Knopf.

Möglich wurde der neue Prozess durch mehrere konstruktive Kniffe: Der neue Antrieb Quantum Q Drive des Z-Rotors bietet ein gleich hohes Drehmoment bei jeder Drehzahl und wurde so kompakt gestaltet, dass dieser die von unten anströmende Trocknungsluft nicht behindert. Zudem wurde ein neuer doppelwelliger Zerhacker entwickelt, der in Kombination mit dem Z-Rotor dafür sorgt, dass auf die Nasssiebung verzichtet werden kann. Zwei gegenläufig drehende Zerhacker führen dabei zu einem gleichmäßigen Granulatbild. „Die Anordnung in einer einzigen Maschine erhöht die Ausbeute und sorgt für eine reproduzierbare Produktqualität“, erklärt Knopf.

Ein für Pharmazeuten wichtiger Aspekt ist die Übertragbarkeit der Prozesse aus bislang genutzten Technologien. „Änderungen in der Geometrie können zu anderen Produkteigenschaften führen. Deshalb war ein wichtiges Entwicklungsziel, bewährte Batchgrößen und Prozessbehältergeometrien, gewohnte Umlaufgeschwindigkeiten der Prozesswerkzeuge, identische Sprühraten und Sprühsysteme beizubehalten“, erläutert Christian Knopf: „Dadurch können Prozesse auch aus bislang eingesetzten Technologien übertragen werden.“

Wie bereits beim High-Shear-Granulator der VG-Pro-Baureihe wird das Nassgranulat über eine Düse in Kombination mit einem Rührwerk, dem Z-Rotor, erzeugt. Der doppelwellige Zerhacker ist so auf den Rotor abgestimmt, dass ein Granulat mit gleichmäßiger Partikelverteilung entsteht. Ist der Granulationsprozess beendet, wird der Boden abgesenkt, und es öffnen sich zwei Ringspalte, durch die die Trocknungsluft in den Apparat strömt. „Das Zusammenspiel der außen und im Zentrum angeordneten Ringspalte ermöglicht es, die gleiche Luftmenge einzutragen wie bei einem Wirbelschichttrockner mit Siebboden“, erklärt Friese. Die Luftverteilung ist dabei so gut, dass auch die Trocknungszeit der des klassischen Wirbelschichtprozesses entspricht. Sperrluft verhindert zudem, dass Produkt in den Ringspalt eindringen kann.

Weitere Vorteile sind die hermetisch geschlossene Konstruktion, die ein Total Containment bis OEB 6 ermöglicht. Weil weniger Oberflächen produktberührt sind, wird die Reinigung einfacher. Die Anlage kann auch um eine vollautomatische und validierbare Reinigung erweitert werden. „Gerade CIP-Prozesse sind unter Containment-Gesichtspunkten immer stärker gefragt, weil der Reinigungsprozess vollautomatisch und reproduzierbar abläuft und die Maschine zu keinem Zeitpunkt geöffnet werden muss“, verdeutlicht Knopf.

Wie auch die Wirbelschichttrockner des Herstellers ist die geschlossene Anlage Twinpro bis 12 bar druckstoßfest und bietet damit zuverlässigen Schutz gegen Staubexplosionen und bei Applikationen mit Lösemitteln (hybride Gemische). „Da die Granulation und die Trocknung nun in einem Prozess ablaufen, ergeben sich durch das sehr schlanke Anlagenlayout neue Freiheitsgrade in der Aufstellung, die Gebäudeplanung ist deutlich einfacher“, nennt Christian Knopf ein weiteres Merkmal des neuen Systems.

Fazit: Der Prozess bietet eine effektive Alternative zur klassischen Batch-Granulationslinie. Der neue Prozess kann neben weiteren Batch- und Conti-Technologien im Technikum von Glatt getestet werden.

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